Klinische Studie zur Vorhersage des Risikos von Knochenbrüchen mit dem POROUS-Ultraschallgerät (POROUS-preFX)

Hintergrund und Zweck:

Derzeit werden Osteoporose- und Frakturrisiko indirekt über die Bewertung von Risikofaktoren und die Messung der Knochenmineraldichte (BMD) bewertet. Obwohl die BMD derzeit der wichtigste Indikator für osteoporosebedingte Knochenbrüche ist, treten die meisten dieser Frakturen bei Personen auf, die keinen pathologisch verringerten BMD-Wert aufweisen. Daher gehört Osteoporose zu den am häufigsten unterdiagnostizierten Volkskrankheiten. Etablierte Leitlinien für die Diagnose von Osteoporose empfehlen die Beurteilung von Frakturrisikofaktoren und den T-Score, der aus der Messung der flächenhaften Knochenmineraldichte (aBMD) mittels DXA an wichtigen Frakturstellen, d. h. Wirbelsäule und proximalem Femur, abgeleitet wird. DXA gilt als etablierter „Goldstandard“ zur Bestimmung der aBMD für diagnostische Zwecke. Epidemiologische Daten unterstreichen die Dringlichkeit der Entwicklung diagnostischer Instrumente, die die Vorhersage des Frakturrisikos verbessern können, damit Patienten mit geeigneten antiosteoporotischen Therapien behandelt werden können. Aktuelle Leitlinien zur Diagnose und Behandlung führen zu Behandlungslücken. Es wird geschätzt, dass mindestens 80 % der Männer und 77 % der Frauen, die von einer Osteoporosebehandlung profitieren würden, in Deutschland weder diagnostiziert noch behandelt werden.

Gerätebeschreibung:

Das Ultraschallgerät POROUS R3C ermöglicht eine nichtinvasive, nichtionisierende quantitative Erkennung mikrostruktureller Knochenveränderungen. Im Gegensatz zu einer Diagnose, die auf einer Kombination aus klinischen Risikofaktoren und einer relativen Abnahme der BMD basiert, ermöglicht das neuartige Gerät die Erkennung pathologischer Veränderungen der Knochenmikrostruktur zu einem früheren Zeitpunkt sowie die Überwachung dieser Veränderungen in Längsrichtung. Im Rahmen dieser klinischen Untersuchung werden Daten gesammelt, um relevante ultraschallbasierte physikalische Biomarker für die Vorhersage des Frakturrisikos zu etablieren.

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, prospektive, nach Alter und Geschlecht geschichtete Einzelkohortenstudie mit Teilnehmern > 55 Jahren. In dieser Studie werden Basisdaten gesammelt, um mithilfe des Ultraschallgeräts POROUS R3C einen korrigierten standardisierten Gradienten des Frakturrisikos zu ermitteln und seine Leistung bei der Vorhersage des Frakturrisikos zu testen. Darüber hinaus wird die Leistung des POROUS R3C-Ultraschallgeräts bei der Analyse kortikaler Knocheneigenschaften und der Unterscheidung vorherrschender Frakturen bewertet. Die Teilnehmer werden basierend auf ihrem Alter (bestehend aus Fünf-Jahres-Bändern), ihrem Geschlecht (Männer und Frauen) und ihrem Risikostatus für Hüft- und Wirbelfrakturen (d. h. hohes Risiko von ≥ 2-fach und niedriges Risiko von <) in verschiedene Gruppen eingeteilt 2-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlechts).

Pro Teilnehmer sind zwei Messungen mit jedem Gerät geplant: Untersuchungsgerät (POROUS R3C-Ultraschallgerät am Mittelschaft-Tibia) und Vergleichsgerät (DXA der Lendenwirbelsäule und des proximalen Femurs):

• Messung 1: Zu Studienbeginn
• Messung 2: Beim End-of-Study (EoS)-Besuch.

Studienteil 1:

In Teil 1 werden Informationen über häufige Frakturen verwendet, um mithilfe des Ultraschallgeräts POROUS R3C einen korrigierten standardisierten Gradienten des Frakturrisikos zu ermitteln. Mit anderen Worten: Teil 1 zielt darauf ab, die Unterscheidungsleistung und einen standardisierten Gradienten des Frakturrisikos basierend auf vorherrschenden Frakturen zu ermitteln. Darüber hinaus wird die Unterscheidungsleistung des POROUS R3C-Ultraschallgeräts und der Standard-DXA-Behandlung anhand der vorherrschenden Frakturen verglichen.

Studienteil 2:

In Teil 2 werden Informationen zu aufgetretenen Frakturen verwendet, um mithilfe des Ultraschallgeräts POROUS R3C einen korrigierten standardisierten Gradienten des Frakturrisikos zu ermitteln. Es wird entwickelt, um die Vorhersageleistung des abgeleiteten Frakturrisikos zu demonstrieren. Mit anderen Worten: Teil 2 zielt darauf ab, einen standardisierten Gradienten des Frakturrisikos basierend auf aufgetretenen Frakturen festzulegen. Darüber hinaus wird die prädiktive Leistung des POROUS R3C-Ultraschallgeräts und der Standard-DXA-Behandlung anhand von aufgetretenen Frakturen verglichen.

Die Datenerfassung durch DXA und das POROUS R3C-Gerät beim EoS-Besuch wird verwendet, um Veränderungen im Knochenzustand im Vergleich zu den entsprechenden Daten zu Studienbeginn zu überwachen. Zur Entwicklung des POROUS-Score-Modells und des standardisierten Gradienten des Frakturrisikos (für Teil 1 und Teil 2) werden jedoch nur Messdaten verwendet, die zu Studienbeginn mit dem POROUS R3C-Gerät erfasst wurden.

Hauptziele:

• Teil 1 – Ermittlung eines korrigierten standardisierten Gradienten des Frakturrisikos mit dem POROUS R3C-Ultraschallgerät basierend auf vorherrschenden Frakturen.
• Teil 2 – Ermittlung eines korrigierten standardisierten Gradienten des Frakturrisikos mithilfe des POROUS R3C-Ultraschallgeräts auf der Grundlage von aufgetretenen Frakturen und Nachweis der Vorhersageleistung des abgeleiteten Frakturrisikos.

Sekundäre Ziele:

• Teil 1 – Vergleich der Unterscheidungsleistung des POROUS R3C-Ultraschallgeräts und des Standard-DXA auf der Grundlage häufiger Frakturen.
• Teil 2 – Bewertung der Sicherheit des POROUS R3C-Ultraschallgeräts durch Überwachung unerwünschter Ereignisse, die sich auf Teilnehmer oder das medizinische Fachpersonal, das das Gerät verwendet, auswirken.
• Teil 2 – Vergleich der prädiktiven Leistung des POROUS R3C-Ultraschallgeräts und der Standard-DXA auf der Grundlage von aufgetretenen Frakturen.

Explorationsziele:

• Teil 1 – Beurteilung des Zusammenhangs verschiedener Ultraschallparameter, die mit dem POROUS R3C-Ultraschallgerät gemessen werden, mit spezifischen klinischen Risikofaktoren/Indikatoren für Wirbel- und Hüftfrakturen (wie von der DVO beschrieben) und vorherrschenden Frakturen.
• Teil 1 – Demonstration der Unterscheidungsleistung des Ultraschallgeräts POROUS R3C anhand von Untergruppen häufiger Frakturen, z. B. Hüftfrakturen, Wirbelfrakturen und schwere osteoporotische Frakturen.
• Teil 1 – Erstellung von Referenzdaten für die Entwicklung altersbereinigter POROUS Z-Scores mit dem Ultraschallgerät POROUS R3C auf der Grundlage häufiger Frakturen.
• Teil 2 – Beurteilung des Zusammenhangs verschiedener Ultraschallparameter, die mit dem POROUS R3C-Ultraschallgerät gemessen werden, mit spezifischen klinischen Risikofaktoren/Indikatoren für Wirbel- und Hüftfrakturen (wie vom DVO beschrieben) und auftretenden Frakturen.
• Teil 2 – Demonstration der Vorhersageleistung des Ultraschallgeräts POROUS R3C anhand von Untergruppen aufgetretener Frakturen, z. B. Hüftfrakturen, Wirbelfrakturen und schwere osteoporotische Frakturen.
• Teil 2 – Erstellung von Referenzdaten für die Entwicklung altersbereinigter POROUS Z-Scores mit dem POROUS R3C-Ultraschallgerät basierend auf aufgetretenen Frakturen.
• Teil 2 – Untersuchung der Behandlungswirkung antiosteoporotischer Medikamente
• Teil 2 – Untersuchung der Behandlungswirkung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Knochenstoffwechsel beeinflussen.

Teilnehmer:

Insgesamt werden 1.600 weibliche und männliche Teilnehmer (> 55 Jahre) in die Untersuchung einbezogen. Diese Population soll 1.120 Teilnehmer mit einem ≥ 2-fach erhöhten alters- und geschlechtsbereinigten Risiko für Hüft- und Wirbelfrakturen und 480 Teilnehmer mit einem < 2-fach erhöhten alters- und geschlechtsbereinigten Risiko für Hüft- und Wirbelfrakturen umfassen.

Stratifizierung der Teilnehmer, Frakturrisiko < 2-fach erhöhtes Risiko:

• Altersgruppe 56–60, Männer/Frauen = 40 pro Gruppe, insgesamt = 80.
• Altersgruppe 61–65, Männer/Frauen = 40 pro Gruppe, insgesamt = 80.
• Altersgruppe 66–70, Männer/Frauen = 40 pro Gruppe, insgesamt = 80.
• Altersgruppe 71–75, Männer/Frauen = 40 pro Gruppe, insgesamt = 80.
• Altersgruppe 76–80, Männer/Frauen = 40 pro Gruppe, insgesamt = 80.
• Altersgruppe 81–85, Männer/Frauen = 40 pro Gruppe, insgesamt = 80.

Stratifizierung der Teilnehmer, Frakturrisiko ≥ 2-fach erhöhtes Risiko:

• Altersgruppe 66–70, Frauen = 100 pro Gruppe.
• Altersgruppe 71–75, Männer = 100 pro Gruppe, Frauen = 160 pro Gruppe, insgesamt = 260.
• Altersgruppe 76–80, Männer/Frauen = 180 pro Gruppe, insgesamt = 360.
• Altersgruppe 81–85, Männer/Frauen = 200 pro Gruppe, insgesamt = 400.

Die erwartete Anzahl der aufgetretenen Frakturen* beträgt etwa 140 (nach 24 Monaten), etwa 210 (nach 36 Monaten).

*Die angenommene Anzahl von Frakturen pro Analysegruppe (DXA und POROUS R3C) im Monat 24 bzw. Monat 36 basiert auf alters- und geschlechtsangepassten Inzidenzraten für Frakturen (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021), weiter aktualisiert durch Daten zur Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Fink et al., JBMR, 2005).

Risikoberechnung für Hüft- und Wirbelfrakturen:

Beim Screening erfolgt die Beurteilung klinischer Risikofaktoren und die Anwendung des Risikoberechnungsschemas gemäß der Osteoporose-Leitlinie des Dachverband Osteologie (DVO). Stellen Sie fest, ob bei einem Teilnehmer ein erhöhtes Risiko (≥ 2-fach im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlechts) für Hüft- und Wirbelfrakturen besteht. Bitte beachten Sie, dass die in dieser Studie durchgeführte Berechnung des relevanten Risikos keine DXA-basierten BMD-Messungen und T-Scores umfasst. Beim Screening wird keine DXA-BMD-Messung oder DXA-basierte Wirbelfrakturbewertung (VFA) durchgeführt. Bemerkenswert ist, dass DXA-basierte BMD-Messergebnisse und T-Scores in die verschiedenen Analysen der Studienendpunkte einbezogen werden, jedoch nicht für die Risikoberechnung beim Screening, wie oben beschrieben. Geprüfte und geeignete Personen werden in die Untersuchung aufgenommen, bis die erforderliche Stichprobengröße für die entsprechende Gruppe (basierend auf Alter, Geschlecht und Risikostatus) erreicht ist (siehe Tabelle unten). Um eine Überrekrutierung zu vermeiden, werden, sobald die erforderliche Stichprobengröße für eine Gruppe erreicht ist, keine weiteren Personen mit übereinstimmender Altersgruppe, Geschlecht und Risikostatus in die Studie aufgenommen.

Dauer des Studiums:

Die geplante gesamte klinische Untersuchung wird voraussichtlich 48 Monate dauern, einschließlich einer Rekrutierungsphase von etwa 12 Monaten und einer klinischen Untersuchungsphase von 36 Monaten. Pro Teilnehmer beträgt die Gesamtdauer der Teilnahme an der Untersuchung 36 Monate. 20 Monate (+/-1 Monat) nach Aufnahme des ersten Teilnehmers in die Untersuchung ist eine Checkpoint-Auswertung der bisher erfassten Frakturereignisse geplant. Ziel ist es zu beurteilen, ob die Anzahl der Frakturen, die voraussichtlich nach 24-monatiger Nachbeobachtung jedes Teilnehmers erreicht wird, für einen Test des primären Endpunkts mit ausreichender statistischer Aussagekraft ausreichen würde. Ist dies der Fall, verkürzt sich der klinische Prüfzeitraum auf 24 Monate (entsprechend verkürzt sich die Gesamtdauer auf 36 Monate). Wenn bei der Checkpoint-Beurteilung die Anzahl der Frakturen nicht ausreicht, bleibt die Nachbeobachtungszeit wie geplant und der EoS-Besuch findet nach 36 Monaten statt, was der ursprünglich geplanten Gesamtdauer von 48 Monaten entspricht.

Dauer der Teilnahme:

Die Gesamtdauer der Teilnahme an der Untersuchung beträgt 36 Monate pro Teilnehmer, mit der Option, sie auf einen Untersuchungszeitraum von 24 Monaten zu verkürzen, basierend auf den Ergebnissen einer Checkpoint-Bewertung der gemeldeten Frakturen, die für Monat 20 (+/- 1 Monat) geplant ist. .

Modell zur Vorhersage des Bruchrisikos:

Der diagnostische Wert physikalischer Biomarker, die aus Basismessungen mit dem Ultraschallgerät POROUS R3C abgeleitet werden, wird bewertet und ausgewählte physikalische Biomarker werden in ein Modell integriert, was zu einem zusammengesetzten POROUS-Score zur Vorhersage des Frakturrisikos führt. In Teil 1 wird das Modell anhand von Daten zu häufigen Frakturen entwickelt, während in Teil 2 das Modell anhand von Daten zu aufgetretenen Frakturen entwickelt wird. Die resultierenden POROUS-Scores unterscheiden sich daher in Teil 1 und Teil 2. In Teil 1 wird er als POROUS-Score(Prev) bezeichnet, während er in Teil 2 als POROUS-Score bezeichnet wird. Darüber hinaus werden anthropometrische Daten (Alter, Geschlecht und BMI) ausgewertet und ausgewählt, um dem Vorhersagemodell Vorhersagekraft zu verleihen.

Teil 1:

Vorherrschende Frakturen werden aufgezeichnet und alle relevanten Variablen, einschließlich Ultraschallparameterwerte und anthropometrische Informationen, werden verwendet, um eine partielle Kleinste-Quadrate-Diskriminanzanalyse (PLS-DA) durchzuführen, gefolgt von einer Subfenster-Permutationsanalyse unter Verwendung eines Monte-Carlo-Ansatzes. Im nächsten Schritt werden nur Variablen mit statistisch signifikanter Unterscheidungskraft verwendet. Dabei wird mithilfe der PLS-DA-Analyse ein neues Frakturunterscheidungsmodell erstellt. Anschließend wird die Leistung des Modells mithilfe einer ROC-Analyse (Receiver Operating Characteristics) untersucht. Genauer gesagt wird eine logistische Diskriminanzanalyse durchgeführt. Die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) und ihre Konfidenzintervalle werden aus den ROC-Kurven für jedes Modell berechnet. Die interne Validierung des Modells erfolgt mittels Kreuzvalidierung und anschließender Bootstrap-Analyse. Die Quotenverhältnisse werden sowohl für den endgültigen zusammengesetzten POROUS-Score (Prev) (generiert aus dem intern validierten Modell) als auch für den DXA T-Score ermittelt. Es werden standardisierte Odds Ratios (sOR) berechnet, d. h. der fache Anstieg des relativen Frakturrisikos pro Standardabweichungsabnahme des jeweiligen Scores. Die Unterscheidungsfähigkeit des POROUS-Modells für prävalente Frakturen wird nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 90 %-Konfidenzintervalls des korrigierten sOR höher als 1 ist.

Teil 2:

Vorkommende Frakturen werden aufgezeichnet und alle relevanten Variablen, einschließlich Ultraschallparameterwerte und anthropometrische Informationen, werden zur Durchführung von PLSDA verwendet, gefolgt von einer Subfenster-Permutationsanalyse unter Verwendung eines Monte-Carlo-Ansatzes. Im nächsten Schritt werden nur Variablen mit statistisch signifikanter Vorhersagekraft verwendet, wobei ein multivariates Cox-proportionales Hazard-Modell zur Berechnung der Hazard Ratio (HR) durchgeführt wird. Anschließend wird die Modellleistung mithilfe der ROC-Analyse untersucht. Die interne Validierung des Modells erfolgt durch Durchführung einer Kreuzvalidierung und anschließender Bootstrap-Analyse. Es wird das standardisierte relative Risiko (sRR) berechnet, d. h. der fache Anstieg des relativen Frakturrisikos pro Standardabweichungsabnahme des jeweiligen Scores. Der sRR wird sowohl für den endgültigen zusammengesetzten POROUS-Score (generiert aus dem intern validierten Modell) als auch für den DXA T-Score bestimmt. Die Vorhersagefähigkeit des POROUS-Modells für aufgetretene Frakturen wird nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 90 %-Konfidenzintervalls des korrigierten sRR höher als 1 ist.

Klinische Verfahren:

Im Rahmen der Untersuchung werden folgende klinische Verfahren durchgeführt:

Vorführung

• Einverständniserklärung
• Einschluss-/Ausschlusskriterien
• Berechnung des individuellen Risikos für Hüft- und Wirbelfrakturen gemäß modifizierter Version des DVO-Risikoberechnungsschemas (ohne DXA-basierte BMD-Messung und T-Score)
• Einschreibung in die entsprechende Alters-Geschlechts-Risikogruppe.

Ausgangswert (Besuch 2, 0–14 Tage nach dem Screening)

• Scannen mit dem Ultraschallgerät POROUS R3C im zentralen anteromedialen Tibiabereich
• Scannen mit DXA (aBMD der Lendenwirbelsäule und des proximalen Femurs).
• Frakturanamnese, einschließlich DXA-basierter VFA. Alternativ kann VFA durch Projektionsradiographie ersetzt werden, wenn VFA nicht verfügbar ist.
• Bewertung klinischer Risikoindikatoren (gemäß DVO-Leitlinie)
• Beurteilung der Begleitmedikation (Einleitung antiosteoporotischer Medikamente sowie orale Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer, Aromatasehemmer, Hormonablationstherapie/Antiandrogene bei Männern).
• Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse.

Nachbeobachtungszeitraum Zwischenbesuche (Telefonbefragung) – Besuche 3–7 im Monat 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 Tage

• Beurteilung aufgetretener Frakturen (zu validieren durch Anforderung medizinischer Dokumente – Röntgenbilder, ärztlicher Befund)
• Begleitmedikationsbeurteilung
• Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse

Besuch bei vorzeitigem Abbruch (ET)/Telefonbefragung Teilnehmern, die vorzeitig abbrechen (d. h. vor dem EoS-Besuch), wird ein klinischer ET-Besuch angeboten, einschließlich

• VFA (bzw. Projektionsradiographie der Wirbelsäule, wenn VFA nicht verfügbar ist)
• Anamnese aufgetretener Frakturen seit dem letzten Besuch/Telefonbefragung
• Begleitmedikationsbeurteilung (siehe oben)
• Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse. (Alternativ kann der Besuch auch als Telefonbefragung durchgeführt werden, wenn die Zeitspanne seit der letzten DXA/VFA < 6 Monate beträgt oder der Teilnehmer für einen klinischen Besuch nicht verfügbar ist.)

EoS-Besuch – Besuch 8 im Monat 36 ± 14 Tage

• Scannen mit dem Ultraschallgerät POROUS R3C im zentralen anteromedialen Tibiabereich
• Scannen mit DXA (aBMD der Lendenwirbelsäule und des proximalen Femurs).
• Beurteilung vorgefallener Frakturen einschließlich VFA (oder Projektionsradiographie der Wirbelsäule)
• Neubewertung der Frakturrisikofaktoren/-indikatoren gemäß DVO-Leitlinie und Neuberechnung des Risikos für Hüft- und Wirbelfrakturen
• Begleitmedikationsbeurteilung
• Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse.

Untergruppenanalyse:

Allgemeine Untergruppen für Analysen werden basierend auf Alter, Geschlecht und Risiko (für Hüft- und Wirbelfrakturen) definiert. Die Schichtungsgruppen sind in der oben aufgeführten Tabelle „Anzahl der in die Untersuchung einzubeziehenden Teilnehmer“ aufgeführt. Darüber hinaus werden Subgruppenanalysen durchgeführt, um die Behandlungseffekte zu überwachen, wie im explorativen Endpunkt von Teil 2 beschrieben.