Estudio clínico para predecir el riesgo de fracturas óseas con el dispositivo de ultrasonido POROSO (POROUS-preFX)

Antecedentes y propósito:

Actualmente, la osteoporosis y el riesgo de fracturas se evalúan indirectamente mediante la evaluación de factores de riesgo y la medición de la densidad mineral ósea (DMO). Aunque la DMO es actualmente el indicador más importante de fracturas óseas asociadas a la osteoporosis, la mayoría de esas fracturas ocurren en personas que no muestran un valor de DMO patológicamente reducido. Por tanto, la osteoporosis es una de las enfermedades comunes más frecuentemente infradiagnosticadas. Las pautas establecidas para el diagnóstico de la osteoporosis recomiendan la evaluación de los factores de riesgo de fractura y el T-Score, que se deriva de la medición de la densidad mineral ósea área (aBMD) mediante DXA en los principales sitios de fractura, es decir, la columna y el fémur proximal. La DXA se considera la metodología bien establecida de "estándar de oro" para determinar la DMOa con fines de diagnóstico. Los datos epidemiológicos enfatizan la urgencia de desarrollar herramientas de diagnóstico que puedan mejorar la predicción del riesgo de fracturas para que los pacientes puedan ser tratados con las terapias antiosteoporóticas adecuadas. Las directrices actuales para el diagnóstico y el tratamiento generan lagunas en el tratamiento. Se estima que al menos el 80% de los hombres y el 77% de las mujeres que se beneficiarían de un tratamiento para la osteoporosis no son diagnosticados ni tratados en Alemania.

Descripción del dispositivo:

El dispositivo de ultrasonido POROUS R3C permite una detección cuantitativa no invasiva y no ionizante de cambios microestructurales óseos. A diferencia del diagnóstico basado en una combinación de factores de riesgo clínicos y una disminución relativa de la DMO, el nuevo dispositivo permite detectar cambios patológicos de la microestructura ósea en un momento más temprano, así como monitorear dichos cambios de manera longitudinal. En el curso de esta investigación clínica, se recopilarán datos para establecer biomarcadores físicos relevantes basados ​​en ultrasonido para la predicción del riesgo de fractura.

Diseño del estudio:

Se trata de un estudio de cohorte única, multicéntrico, prospectivo, estratificado por edad y sexo en participantes > 55 años. En este estudio, se recopilarán datos de referencia para establecer un gradiente estandarizado corregido de riesgo de fractura utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C y probar su rendimiento para predecir el riesgo de fractura. Además, se evaluará el rendimiento del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C en el análisis de las propiedades del hueso cortical y la discriminación de fracturas prevalentes. Los participantes se inscribirán en diferentes grupos según su edad (que consta de franjas de cinco años), sexo (hombres y mujeres) y estado de riesgo de fracturas de cadera y vertebrales (es decir, riesgo alto de ≥ 2 veces y riesgo bajo de < Riesgo 2 veces mayor en comparación con la población general de la misma edad y sexo).

Se programan dos mediciones por participante con cada dispositivo: dispositivo de investigación (dispositivo de ultrasonido POROSO R3C en la parte media de la tibia) y comparador (DXA de la columna lumbar y el fémur proximal):

• Medición 1: al inicio
• Medida 2: En la visita de Fin de Estudio (EoS).

Estudio Parte 1:

En la Parte 1, se utilizará información sobre fracturas prevalentes para establecer un gradiente estandarizado corregido de riesgo de fractura utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C. En otras palabras, la Parte 1 tiene como objetivo establecer el desempeño discriminativo y un gradiente estandarizado de riesgo de fractura basado en las fracturas prevalentes. Además, el rendimiento discriminativo del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C y la DXA de atención estándar se compararán según las fracturas prevalentes.

Estudio Parte 2:

En la Parte 2, se utilizará información sobre fracturas incidentes para establecer un gradiente estandarizado corregido de riesgo de fractura utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C. Se desarrollará para demostrar el rendimiento predictivo del riesgo de fractura derivado. En otras palabras, la Parte 2 tiene como objetivo establecer un gradiente estandarizado de riesgo de fractura basado en las fracturas incidentes. Además, el rendimiento predictivo del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C y la DXA estándar de atención se compararán en función de las fracturas incidentes.

La recopilación de datos obtenidos por DXA y el dispositivo POROUS R3C en la visita EoS se utiliza para monitorear los cambios en el estado óseo en comparación con los datos respectivos obtenidos al inicio. Sin embargo, solo los datos de medición obtenidos por el dispositivo POROUS R3C al inicio se utilizan para desarrollar el modelo POROUS-Score y el gradiente estandarizado de riesgo de fractura (para las Partes 1 y 2).

Objetivos principales:

• Parte 1: Establecer un gradiente estandarizado corregido de riesgo de fractura utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C en función de las fracturas prevalentes.
• Parte 2: establecer un gradiente estandarizado corregido de riesgo de fractura utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C basado en fracturas incidentes y demostrar el rendimiento predictivo del riesgo de fractura derivado.

Objetivos secundarios:

• Parte 1: comparar el rendimiento discriminativo del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C y la DXA de atención estándar según las fracturas prevalentes.
• Parte 2: evaluar la seguridad del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C mediante el seguimiento de los eventos adversos que afectan a los participantes o a los profesionales sanitarios que utilizan el dispositivo.
• Parte 2: comparar el rendimiento predictivo del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C y la DXA de atención estándar en función de las fracturas incidentes.

Objetivos exploratorios:

• Parte 1: evaluar la asociación de varios parámetros de ultrasonido medidos por el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C con factores/indicadores de riesgo clínicos específicos de fracturas vertebrales y de cadera (como lo describe la DVO) y fracturas prevalentes.
• Parte 1: demostrar el rendimiento discriminativo del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C según subgrupos de fracturas prevalentes, por ejemplo, fracturas de cadera, vertebrales y osteoporóticas mayores.
• Parte 1: establecer datos de referencia para desarrollar puntuaciones Z POROUS ajustadas por edad utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C en función de las fracturas prevalentes.
• Parte 2: evaluar la asociación de varios parámetros de ultrasonido medidos por el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C con factores/indicadores de riesgo clínicos específicos de fracturas vertebrales y de cadera (como lo describe la DVO) y fracturas incidentes.
• Parte 2: demostrar el rendimiento predictivo del dispositivo de ultrasonido POROUS R3C basado en subgrupos de fracturas incidentes, por ejemplo, fracturas de cadera, vertebrales y osteoporóticas mayores.
• Parte 2: Establecer datos de referencia para desarrollar puntuaciones Z POROUS ajustadas por edad utilizando el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C basado en fracturas incidentes.
• Parte 2: explorar el efecto del tratamiento de la medicación antiosteoporótica
• Parte 2: explorar el efecto del tratamiento de fármacos que se sabe que influyen en el metabolismo óseo.

Participantes:

En la investigación se incluirán un total de 1.600 participantes femeninos y masculinos (> 55 años). Está previsto que esta población incluya 1120 participantes con un riesgo ajustado por edad y sexo ≥ 2 veces mayor de fracturas vertebrales y de cadera y 480 participantes con un riesgo ajustado por edad y sexo < 2 veces mayor de fracturas vertebrales y de cadera.

Estratificación de los participantes, riesgo de fractura < 2 veces mayor riesgo:

• Grupo de edad 56-60, hombres/mujeres = 40 por grupo, total = 80.
• Grupo de edad 61-65, hombres/mujeres = 40 por grupo, total = 80.
• Grupo de edad 66-70, hombres/mujeres = 40 por grupo, total = 80.
• Grupo de edad 71-75, hombres/mujeres = 40 por grupo, total = 80.
• Grupo de edad 76-80, hombres/mujeres = 40 por grupo, total = 80.
• Grupo de edad 81-85, hombres/mujeres = 40 por grupo, total = 80.

Estratificación de los participantes, riesgo de fractura ≥ 2 veces mayor:

• Grupo de edad 66-70, mujeres = 100 por grupo.
• Grupo de edad 71-75, hombres = 100 por grupo, mujeres = 160 por grupo, total = 260.
• Grupo de edad 76-80, hombres/mujeres = 180 por grupo, total = 360.
• Grupo de edad 81-85, hombres/mujeres = 200 por grupo, total = 400.

El número esperado de fracturas incidentes* ~140 (a los 24 meses), ~210 (a los 36 meses).

*El número supuesto de fracturas por grupo de análisis (DXA y POROUS R3C) en el mes 24 y 36, respectivamente, se basa en las tasas de incidencia de fracturas emparejadas por edad y sexo (Rupp et al., Deutsches Ärzteblatt International, 2021). actualizado adicionalmente con datos sobre la incidencia de fracturas vertebrales (Fink et al., JBMR, 2005).

Cálculo del riesgo de fracturas de cadera y vertebrales:

En el cribado, la evaluación de los factores de riesgo clínicos y la aplicación del esquema de cálculo de riesgos como se describe en la guía de osteoporosis de Dachverband Osteologie (DVO, asociación trinacional de sociedades profesionales médicas y científicas de Alemania, Austria y Suiza en el campo de las enfermedades óseas). determinar si un participante tiene un mayor riesgo (≥ 2 veces en comparación con la población general de la misma edad y sexo) de sufrir fracturas vertebrales y de cadera. Tenga en cuenta que el cálculo del riesgo pertinente realizado en este estudio no incluye ninguna medición de DMO ni puntuaciones T basadas en DXA. No se realizará ninguna medición de DMO por DXA ni evaluación de fracturas vertebrales (VFA) basada en DXA en la selección. Es de destacar que los resultados de la medición de la DMO basada en DXA y los T-Scores se incluirán en los diferentes análisis de los criterios de valoración del estudio, pero no para el cálculo del riesgo en la selección como se describe anteriormente. Las personas seleccionadas y elegibles se inscribirán en la investigación hasta que se haya alcanzado el tamaño de muestra necesario para su grupo correspondiente (según la edad, el sexo y el estado de riesgo) (consulte la tabla a continuación). Para evitar un reclutamiento excesivo, una vez que se haya alcanzado el tamaño de muestra necesario para un grupo, no se inscribirán en el estudio más personas con el mismo rango de edad, sexo y estado de riesgo.

Duración del estudio:

Se espera que la investigación clínica general planificada dure 48 meses, incluido un período de inscripción de aproximadamente 12 meses y un período de investigación clínica de 36 meses. Por participante, el tiempo total de participación en la investigación será de 36 meses. 20 meses (+/- 1 mes) después de que el primer participante haya sido incluido en la investigación, se planea una evaluación de punto de control del número de eventos de fractura registrados hasta el momento. El objetivo es evaluar si el número de fracturas que se prevé alcanzar después de que cada participante haya sido seguido durante 24 meses sería suficiente para una prueba del criterio de valoración principal con suficiente poder estadístico. Si este es el caso, el período de investigación clínica se reducirá a 24 meses (en consecuencia, la duración total se reducirá a 36 meses). Si, en la evaluación del punto de control, el número de fracturas es insuficiente, el período de seguimiento seguirá siendo el previsto y la visita EoS se realizará a los 36 meses, lo que equivale a la duración total originalmente planificada de 48 meses.

Duración de la participación:

El tiempo total de participación en la investigación será de 36 meses por participante, con la opción de acortarlo a un período de investigación de 24 meses según los resultados de una evaluación de punto de control de las fracturas reportadas programada para el mes 20 (+/-1 mes). .

Modelo de predicción del riesgo de fractura:

Se evaluará el valor diagnóstico de los biomarcadores físicos, que se derivan de las mediciones iniciales con el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C, y los biomarcadores físicos seleccionados se integrarán en un modelo, lo que dará como resultado una puntuación POROUS compuesta, para la predicción del riesgo de fractura. En la Parte 1, el modelo se desarrollará utilizando datos sobre fracturas prevalentes, mientras que en la Parte 2, el modelo se desarrollará utilizando datos sobre fracturas incidentes. Las puntuaciones POROUS-Score resultantes son, por lo tanto, diferentes en la Parte 1 y en la Parte 2. En la Parte 1, se denomina POROUS-Score(Prev), mientras que en la Parte 2, se denomina POROUS-Score. Además, se evaluarán y seleccionarán datos antropométricos (edad, sexo e IMC) para agregar fuerza predictiva al modelo de predicción.

Parte 1:

Se registrarán las fracturas prevalentes y todas las variables relevantes, incluidos los valores de los parámetros de ultrasonido y la información antropométrica, se utilizarán para realizar mínimos cuadrados parciales: análisis discriminante (PLS-DA) seguido de un análisis de permutación de subventana utilizando un enfoque de Monte-Carlo. En el siguiente paso, solo se utilizarán variables que tengan un poder discriminativo estadísticamente significativo, donde se creará un nuevo modelo de discriminación de fracturas mediante el análisis PLS-DA. A partir de entonces, se investigará el rendimiento del modelo mediante el análisis de las características operativas del receptor (ROC). Más precisamente, se realizará un análisis discriminante logístico. Los valores del área bajo la curva (AUC) y sus intervalos de confianza se calcularán a partir de las curvas ROC para cada modelo. La validación interna del modelo se realizará mediante validación cruzada seguida de análisis bootstrap. Los índices de probabilidades se determinarán tanto para el POROUS-Score (Anterior) compuesto final (generado a partir del modelo validado internamente) como para el DXA T-Score. Se calcularán los odds ratios estandarizados (sOR), es decir, el aumento del riesgo relativo de fractura por disminución de la desviación estándar de la puntuación respectiva. La capacidad discriminativa del modelo POROSO para fracturas prevalentes se demuestra si el límite inferior del intervalo de confianza del 90% del sOR corregido es superior a 1.

Parte 2:

Se registrarán las fracturas incidentes y todas las variables relevantes, incluidos los valores de los parámetros de ultrasonido y la información antropométrica, se utilizarán para realizar PLSDA seguido de un análisis de permutación de subventana utilizando un enfoque de Monte-Carlo. Solo se utilizarán variables que tengan un poder predictivo estadísticamente significativo en el siguiente paso, donde se realizará un modelo multivariado de riesgo proporcional de Cox para calcular el índice de riesgo (HR). Luego, se investigará el rendimiento del modelo mediante análisis ROC. La validación interna del modelo se realizará mediante la ejecución de una validación cruzada seguida de un análisis Bootstrap. Se calculará el riesgo relativo estandarizado (sRR), es decir, el aumento del riesgo relativo de fractura por disminución de la desviación estándar de la puntuación respectiva. El sRR se determinará tanto para el POROUS-Score compuesto final (generado a partir del modelo validado internamente) como para el DXA T-Score. La capacidad predictiva del modelo POROSO para fracturas incidentes se demuestra si el límite inferior del intervalo de confianza del 90% del sRR corregido es superior a 1.

Procedimientos clínicos:

Durante la investigación se realizan los siguientes procedimientos clínicos:

Cribado

• Consentimiento informado
• Criterios de inclusión/exclusión
• Cálculo del riesgo individual de fracturas vertebrales y de cadera según la versión modificada del esquema de cálculo de riesgo DVO (excluyendo la medición de DMO basada en DXA y el T-Score)
• Inscripción en el grupo de riesgo edad-sexo correspondiente.

Línea de base (Visita 2, 0-14 días después de la selección)

• Escaneo con el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C en la región central anteromedial de la tibia
• Exploración con DXA (aBMD de la columna lumbar y fémur proximal).
• Anamnesis de fracturas, incluido VFA basado en DXA. Alternativamente, la VFA puede reemplazarse por radiografía de proyección si la VFA no está disponible.
• Evaluación de indicadores de riesgo clínico (según la directriz DVO)
• Evaluación de la medicación concomitante (inicio de medicación antiosteoporótica, así como glucocorticoides orales, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de la aromatasa, terapia de ablación hormonal/antiandrógenos en hombres).
• Registro de eventos adversos.

Período de seguimiento Visitas intermedias (encuesta telefónica): visitas 3 a 7 en los meses 6, 12, 18, 24, 30 ± 14 días

• Evaluación de fracturas incidentes (que se validarán solicitando documentos médicos: imágenes de rayos X, hallazgos del médico)
• Evaluación de medicación concomitante
• Registro de eventos adversos.

Visita de terminación anticipada (ET)/encuesta telefónica A los participantes que se retiren anticipadamente (es decir, antes de someterse a la visita EoS) se les ofrecerá una visita clínica de ET, que incluye

• VFA (o radiografía de proyección de la columna, respectivamente, si VFA no está disponible)
• Anamnesis de fracturas incidentes desde la última visita/encuesta telefónica
• Evaluación de medicación concomitante (ver arriba)
• Registro de eventos adversos. (Alternativamente, la visita se puede realizar como una encuesta telefónica si el intervalo de tiempo desde la última DXA/VFA es <6 meses o el participante no está disponible para una visita clínica).

Visita EoS - Visita 8 en el mes 36 ± 14 días

• Escaneo con el dispositivo de ultrasonido POROUS R3C en la región central anteromedial de la tibia
• Exploración con DXA (aBMD de la columna lumbar y fémur proximal).
• Evaluación de fracturas incidentes, incluida VFA (o radiografía proyectal de la columna)
• Reevaluación de los factores/indicadores de riesgo de fractura según las directrices de la DVO y nuevo cálculo del riesgo de fracturas vertebrales y de cadera
• Evaluación de medicación concomitante
• Registro de eventos adversos.

Análisis de subgrupos:

Los subgrupos generales para los análisis se definen según la edad, el sexo y el riesgo (para fracturas de cadera y vertebrales). Los grupos de estratificación se presentan en la tabla sobre "Número de participantes que se incluirán en la investigación" incluida anteriormente. Además, se realizan análisis de subgrupos para monitorear los efectos del tratamiento, como se describe en el criterio de valoración exploratorio de la Parte 2.