共鳴周波数 rTMS: 大うつ病性障害における標的回路変調への新しいアプローチ (R01RF)

反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) は大うつ病性障害 (MDD) の効果的な治療法ですが、反応率は個人によって大きく異なります。 rTMS による臨床改善は、標的の気分調節回路の関与を反映すると考えられています。 この革新的な研究は、個人の最適な共鳴周波数 (RF) での刺激を通じてターゲット回路の関与を強化することを目的としています。 回路の接続は、その個人のその回路に固有の 1 つまたは複数の RF での発振によって維持されます。 刺激周波数をパーソナライズすることは、反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) の有効性を最適化する機会となりますが、患者固有の方法で rTMS 治療に最適な RF を特定する方法はありませんでした。 研究者らは、左背外側前頭前野（DLPFC）に由来する標的回路の5〜18 Hzの刺激周波数によって誘発される共鳴の程度を調べることによってRFを識別する、新しいrTMS脳波検査（TMS-EEG）「尋問」方法を開発した。 次に、周波数は共振特性 (ターゲット回路内の接続性を高める度合い) に基づいてランク付けされ、最高ランクの周波数が特定されます。 パイロット データは、最大 RF (rTMSRF-MAX) での MDD 治療が接続性を急速に改善し、初期症状の改善につながり、rTMS に対する RF ベースの個別アプローチの予備的なサポートを提供することを示唆しています。

このプロジェクトは、次の 3 つの目的と仮説を通じて、RF アプローチのメカニズムの理解と検証を提供します。

1. DLPFC ベースのターゲット回路における RF 判定方法の信頼性を確立します。 H1: 個人の RF 中央値とランキングは、測定を繰り返しても安定します。
2. rTMSRF-MAX 刺激によるターゲット回路の優れた神経生理学的関与を実証します。 H2: rTMSRF-MAX は、最低ランクの共振周波数 (rTMSRF-MIN) での rTMS よりも左側の DLPFC ベースのターゲット回路の接続性の大幅な増加に関連します。
3. rTMS RF-MAX および rTMS RF-MIN 刺激による神経解剖学的分布とターゲット回路の関与の程度を比較します。 H3: 全脳 EEG 信号源位置特定は、rTMSRF-MAX および rTMSRF-MIN に続いて、局所的な脳活性化の明確な分布と程度を示します。rTMSRF-MAX は、抗うつ薬反応に関連することが以前に報告されている回路とよりよく連携します。

rTMS は通常、10 Hz の周波数で左背外側前頭前野 (DLPFC) に投与され、自然な設定では、反応率は 41 ～ 56% の範囲になります。 MDDに対するrTMS治療の結果を改善するという、満たされていない緊急のニーズが存在します。なぜなら、rTMS治療を受ける患者は、最も慢性的で重度の病気であり、完全な自殺のリスクが最も高いからです。

MDD は、個々の脳領域ではなく、脳回路の障害として概念化されることが増えています。rTMS 治療に対する臨床反応の欠如は、刺激部位を介して脳回路に関与しないこととして概念化されています。 rTMS の効果は刺激標的を超えて伝播し、刺激部位との機能的結合が強い領域のネットワークに影響を与えることが明らかになりました。 rTMS の治療効果は、広範なネットワーク機能の調節に部分的に基づいているようです。 研究者らは、標準的な 10 Hz rTMS 治療の臨床転帰が、振動出力の変化ではなく、rTMS によって誘発される脳波 (EEG) ネットワーク接続性の変化によって最も確実に予測されることを以前に実証しました。 具体的には、研究者らは、10 Hz rTMS の 3,000 パルスの単一セッション後の前頭部と頭頂部のアルファ帯域の周波数スペクトルの類似性 (アルファ スペクトル相関、接続性測定基準) が、治療後の結果の確実な予測因子であることを示しました。 rTMS治療のフルコース。

rTMS の結果を改善するための研究は、rTMS 刺激パラメーターを調整して個人ベースで脳回路の関与を改善する「個別化医療」アプローチに焦点を当てています。 回路の関与を強化するための 1 つのアプローチは、刺激が与えられる神経解剖学的領域を調整することでした。 このアプローチは、より深い構造（例えば、膝下前帯状回）への DLPFC の接続性の重要性を強調する発見と、MDD の異なる症状のバイオタイプが異なる刺激対象領域（ROI）に優先的に反応する可能性を示唆する画像データのメタ分析に基づいています。この提案の革新的な点は、パーソナライズされた rTMS の基礎として刺激の頻度を探ることです。 MDD 治療は 1 ～ 50 Hz の刺激周波数を使用すると効果的であると報告されていますが、ある周波数では治療に反応するが、別の周波数では反応しない人もいます。 パーソナライズされた ROI ターゲティングは体系的に検討されていますが、個別のフリークエンシー ターゲティングはほとんど研究されていないままです。 rTMS の即時効果の 1 つは、刺激の周波数に合わせて下層の皮質に振動を同調させることであるため、これは驚くべきことです。 振動の変化は脳ネットワークを介して関連する脳領域に急速に広がり、rTMS の治療メカニズムに関連している可能性があります。したがって、刺激の頻度は、MDD に対する rTMS の有効性を高める方法を検討する際に考慮すべき重要なパラメーターとなります。

研究者らは、個人のRFでのrTMS刺激は、すべての患者に対して単一の共通周波数（つまり10Hz）での刺激よりも大きな治療効果をもたらす可能性があると仮説を立てた。 研究者らは、各個人の特定のネットワーク内の RF の識別を可能にする新しい方法を開発しました。 この方法は、L DLPFC に接続された回路内の最大 18 Hz の周波数の共振特性を検査する TMS-EEG 周波数調査パラダイムに基づいています。 研究者らは、この TMS-EEG 検査パラダイムを使用して、最初の rTMS 治療を開始する前に 56 人の MDD 患者の最大 RF (RFMAX) を決定しました。 一部の患者にとっては 10 Hz が RFMAX でしたが、73% の RFMAX はアルファ帯域外であったため、rTMS 治療の一般的な実践基準を構成する 10 Hz 刺激プロトコルからは程遠いものでした。 これは、多くの患者が RF アプローチによる治療から恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。

パイロット研究は、RF 刺激が MDD 症状と左 DLPFC に関わる回路接続性の​​両方に重大な変化を引き起こすことを示唆しています。 RF rTMS (rTMS RF) 治療アプローチの臨床的意義をテストするために、研究者らは、MDD 患者の初期症状改善 (ESI) に対する RFMAX 刺激の効果を調べました。 ESI は、MDD に対する毎日 10 回の rTMS 治療セッション後によく見られます。私たちのグループや他の研究者らは、これが全治療コースの終了時に完全な臨床反応が得られる可能性が高いことを示しました。 前向きパイロット研究では、56 人の被験者が最大 RF (rTMSRF-MAX) (N=23) または最高ランクの RF ではない周波数 (非 RF) (N=23) で rTMS の 10 回 (1 日 1 回) セッションを受けました。 =33) 左の DLPFC ベースの回路の接続性 (EEG スペクトル相関係数 [SCC] で測定) は、非 RF 刺激による抑うつ症状 (患者健康質問書-9 で測定) よりも、rTMSRF-MAX で有意に大きな増加を示しました。 PHQ-9)、平均 32% 改善し、標準的な rTMS 治療を受けた患者グループ (13%、T 検定 p = 0.03) よりも大幅に改善しました。 これらの予備的な発見は、TMS-EEG 質問法を使用して、ターゲット回路のより強力な関与を提供する個々の RF を特定できること、およびそうすることで従来の rTMS 刺激よりも大きな症状改善につながる可能性があることを示唆しています。

追加の予備データは、RF 刺激が特定の脳回路を確実に活性化することを示唆しています。 RF治療を受けた23人の被験者では、左DLPFCの刺激部位（F3電極で示される）と両側の前頭前野および左頭頂部領域の電極との間で接続性の増加（EEGスペクトル相関係数で測定）が見られました。 これらの領域は、研究者が私たちの提案の 2 番目の目的で検討する経験的に導出されたターゲット回路を構成します。

これらのパイロット研究の結果は、単一の神経解剖学的領域 (左 DLPFC) におけるさまざまな周波数の刺激の影響を調査することで、標的回路に関する生理学的データが明らかになり、これを利用して rTMS 治療を個人化するために利用できる可能性があるという有力な証拠を提供します。接続性の早期変化と症状の改善。 ただし、RF アプローチを臨床方法として信頼できるようになる前に、RF アプローチのメカニズムについてのより深い理解と検証が必要です。 このプロジェクトから得られた知見は、rTMS 治療に対する個別化医療アプローチの目標を大きく前進させる可能性がある 研究デザイン 研究者は、5 ～ 18 Hz の一連のパルス列を 0.5 Hz 間隔で、合計で 5 ～ 18 Hz の一連のパルス列によって特定し、参加者の個々の共鳴周波数 (RF) を特定します。 27 の固有の周波数がランダムな順序で配信されます。 合計の手順には 35 分かかります。 研究者は、この手順を 3 日間にわたって 1 日 1 回ずつ 3 回実行します。 セッションは 48 時間ごとに区切られます。 次に、研究者は、定義されたターゲット回路内で誘発された接続性の変化の程度に基づいて、調査対象のすべての周波数をランク付けすることにより、最適な共振周波数を決定します。 最適な RF (RFMAX) は、接続性の増加 (RFMAX) に関して最高にランクされる刺激周波数になります。 RFMIN は最低ランクの周波数です。 その後、参加者は 6 回の rTMS 「治療」セッションを受けます。RFMAX で 2 回、RFMIN で 2 回、10 Hz で 2 回、ランダムな順序で行われます。 同じ頻度での 2 つのセッションは、1 時間の休憩を挟んで同日に実施されます。 セッションは 48 時間ごとに区切られます。