RTMS à fréquence de résonance : une nouvelle approche pour cibler la modulation du circuit dans le trouble dépressif majeur (R01RF)

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) est un traitement efficace du trouble dépressif majeur (TDM), mais les taux de réponse sont très variables selon les individus. On pense que l’amélioration clinique avec la SMTr reflète l’engagement d’un circuit cible de régulation de l’humeur. Cette étude innovante vise à améliorer l'engagement du circuit cible grâce à une stimulation à la fréquence de résonance (RF) optimale d'un individu. La connectivité du circuit est maintenue par des oscillations au niveau d'une ou plusieurs RF spécifiques à ce circuit pour cet individu. La personnalisation de la fréquence de stimulation est une opportunité d'optimiser l'efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS), mais il n'existe aucune méthode pour identifier la RF optimale pour le traitement par rTMS d'une manière spécifique au patient. Les enquêteurs ont développé une nouvelle méthode « d'interrogation » rTMS-électroencéphalographie (TMS-EEG) qui identifie les RF en examinant le degré de résonance induit par des fréquences de stimulation de 5 à 18 Hz pour un circuit cible provenant du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC). Les fréquences sont ensuite classées en fonction de leurs propriétés de résonance (dans quelle mesure elles augmentent la connectivité dans le circuit cible) et la fréquence la mieux classée est identifiée. Les données pilotes suggèrent que le traitement du MDD à RF maximale (rTMSRF-MAX) modifie rapidement la connectivité et conduit à une amélioration précoce des symptômes, fournissant ainsi un support préliminaire à une approche personnalisée de la SMTr basée sur la RF.

Ce projet fournira une compréhension mécaniste et une validation de l'approche RF à travers trois objectifs et hypothèses :

1. Établir la fiabilité d'une méthode de détermination RF dans un circuit cible basé sur DLPFC. H1 : Les valeurs médianes et les classements RF d'un individu seront stables lors de mesures répétées.
2. Démontrer un engagement neurophysiologique supérieur du circuit cible avec la stimulation rTMSRF-MAX. H2 : rTMSRF-MAX sera associé à de plus grandes augmentations de connectivité dans un circuit cible basé sur DLPFC gauche que le rTMS à la fréquence de résonance la plus basse (rTMSRF-MIN).
3. Comparez la distribution neuroanatomique et le degré d’engagement du circuit cible par la stimulation rTMS RF-MAX et rTMS RF-MIN. H3 : La localisation de la source EEG du cerveau entier affichera une distribution distincte et un degré d'activation cérébrale régionale après rTMSRF-MAX et rTMSRF-MIN, le rTMSRF-MAX engageant mieux les circuits précédemment signalés comme étant liés à la réponse antidépressive.

La SMTr est généralement administrée au cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) à une fréquence de 10 Hz et dans un contexte naturaliste, les taux de réponse varient de 41 à 56 %. Il existe un besoin urgent non satisfait d'améliorer les résultats du traitement par SMTr pour le TDM, car les patients qui le reçoivent sont les malades les plus chroniques et les plus graves avec le risque le plus élevé de suicide complet.

Le TDM est de plus en plus conceptualisé comme un trouble des circuits cérébraux plutôt que comme des régions individuelles du cerveau. L'absence de réponse clinique au traitement par SMTr est conceptualisée comme un échec à engager les circuits cérébraux à travers le site de stimulation. Il est devenu clair que les effets de la SMTr se propagent au-delà de la cible de stimulation et affectent un réseau de régions ayant de fortes connexions fonctionnelles avec le site de stimulation. Le bénéfice thérapeutique de la SMTr semble reposer en partie sur la modulation de la fonction généralisée du réseau. Les enquêteurs ont précédemment démontré que les résultats cliniques du traitement rTMS standard à 10 Hz étaient prédits de la manière la plus robuste par les changements induits par la rTMS dans la connectivité du réseau électroencéphalographique (EEG) plutôt que par des changements dans la puissance oscillatoire. Plus précisément, les enquêteurs ont montré que la similitude des spectres de fréquence dans la bande alpha (corrélation spectrale alpha, une métrique de connectivité) entre les régions frontales et pariétales après une seule séance de 3 000 impulsions de rTMS à 10 Hz était un prédicteur robuste des résultats après un cours complet de traitements rTMS.

La recherche visant à améliorer les résultats de la SMTr s'est concentrée sur une approche de « médecine personnalisée » dans laquelle les paramètres de stimulation de la SMTr sont ajustés pour améliorer l'engagement des circuits cérébraux sur une base individuelle. Une approche pour améliorer l’engagement du circuit a consisté à ajuster la région neuroanatomique à laquelle la stimulation est administrée. Cette approche est basée sur des résultats qui soulignent l'importance de la connectivité du DLPFC à des structures plus profondes (par exemple, cingulaire antérieur sous-génuel) et des méta-analyses de données d'imagerie suggérant que des biotypes de symptômes distincts du TDM peuvent répondre préférentiellement à différentes régions d'intérêt (ROI) de stimulation. L'innovation de cette proposition consiste à explorer la fréquence de stimulation comme base d'une rTMS personnalisée. Il a été rapporté que le traitement MDD est efficace en utilisant des fréquences de stimulation comprises entre 1 et 50 Hz, mais certaines personnes peuvent répondre au traitement à une fréquence mais pas à une autre. Alors que le ciblage personnalisé du retour sur investissement est systématiquement exploré, le ciblage individualisé de la fréquence est resté largement inexploré. Ceci est surprenant car l’un des effets immédiats de la SMTr est l’entraînement d’oscillations dans le cortex sous-jacent pour correspondre à la fréquence de stimulation. Les changements dans les oscillations se propagent rapidement à travers les réseaux cérébraux vers les régions cérébrales associées et peuvent être liés au mécanisme thérapeutique de la rTMS. La fréquence de stimulation constitue donc un paramètre important à prendre en compte lors de la recherche de moyens d'améliorer l'efficacité de la rTMS pour le TDM.

Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que la stimulation par la SMTr au RF d'un individu pourrait produire un plus grand bénéfice thérapeutique que la stimulation à une seule fréquence commune (c'est-à-dire 10 Hz) pour tous les patients. Les enquêteurs ont développé une nouvelle méthode permettant d'identifier les RF au sein d'un réseau spécifique pour chaque individu. Cette méthode est basée sur un paradigme d'interrogation de fréquence TMS-EEG qui examine les caractéristiques de résonance des fréquences jusqu'à 18 Hz dans les circuits connectés au L DLPFC. Les enquêteurs ont utilisé ce paradigme d'interrogation TMS-EEG pour déterminer le RF maximal (RFMAX) chez 56 patients atteints de TDM avant de commencer leur premier traitement rTMS. Alors que 10 Hz était un RFMAX pour certains patients, 73 % avaient un RFMAX en dehors de la bande alpha et donc éloigné du protocole de stimulation à 10 Hz qui constitue une norme de pratique courante pour le traitement par SMTr. Cela suggère que de nombreux patients pourraient potentiellement bénéficier d’une approche thérapeutique RF.

Le travail pilote suggère que la stimulation RF induit des changements significatifs à la fois dans les symptômes du TDM et dans la connectivité des circuits impliquant le DLPFC gauche. Afin de tester la signification clinique de l'approche thérapeutique RF rTMS (rTMS RF), les enquêteurs ont examiné les effets de la stimulation RFMAX sur l'amélioration précoce des symptômes (ESI) chez les patients atteints de TDM. L'ESI est généralement observée après 10 séances quotidiennes de traitement par rTMS pour le TDM ; notre groupe et d'autres ont montré qu'il est associé à une forte probabilité de réponse clinique complète à la fin d'un traitement complet. Dans une étude pilote prospective, 56 sujets ont reçu 10 séances (une fois par jour) de rTMS soit à une fréquence de RF maximale (rTMSRF-MAX) (N = 23), soit à une fréquence qui n'était pas la fréquence de RF (non-RF) la mieux classée (N = 33). La connectivité dans un circuit gauche basé sur DLPFC (telle que mesurée avec le coefficient de corrélation spectrale EEG [SCC]) a montré des augmentations significativement plus importantes avec rTMSRF-MAX que les symptômes dépressifs sans stimulation RF (tels que mesurés par le questionnaire sur la santé du patient-9, PHQ-9), amélioré en moyenne de 32 %, significativement plus que le groupe de patients ayant reçu un traitement standard par SMTr (13 %, test T p = 0,03). Ces résultats préliminaires suggèrent que la méthode d'interrogation TMS-EEG peut être utilisée pour identifier les RF individuels qui fournissent un engagement plus fort d'un circuit cible, et que cela peut conduire à une plus grande amélioration des symptômes que la stimulation rTMS conventionnelle.

Des données préliminaires supplémentaires suggèrent que la stimulation RF active de manière fiable un circuit cérébral spécifique. Chez les 23 sujets ayant subi un traitement RF, une connectivité accrue (mesurée par les coefficients de corrélation spectrale EEG) a été observée entre le site de stimulation du DLPFC gauche (indiqué par l'électrode F3) et les électrodes des régions bilatérales préfrontales et pariétales gauche. Ces régions constituent le circuit cible empirique que les enquêteurs examineront dans le deuxième objectif de notre proposition.

Les résultats de ces études pilotes fournissent des preuves convaincantes que l'interrogation des effets de différentes fréquences de stimulation dans une seule région neuroanatomique (DLPFC gauche) révèle des données physiologiques sur un circuit cible qui peuvent être exploitées pour personnaliser le traitement par SMTr grâce à la sélection d'une fréquence de stimulation qui conduit à changements précoces dans la connectivité et amélioration des symptômes. Une meilleure compréhension mécaniste et une validation de l’approche RF sont toutefois nécessaires avant de pouvoir l’utiliser comme méthode clinique. Les résultats de ce projet pourraient considérablement faire progresser l'objectif d'une approche de médecine personnalisée du traitement rTMS Conception de l'étude Les enquêteurs identifieront les fréquences de résonance (RF) individuelles du participant par une série de trains d'impulsions entre 5 et 18 Hz à des intervalles de 0,5 Hz, pour un total de 27 fréquences uniques, livrées dans un ordre aléatoire. La procédure totale prend 35 minutes. Les enquêteurs effectueront cette procédure 3 fois sur 3 jours, 1 procédure par jour. Les séances seront espacées de 48 heures. Les enquêteurs détermineront ensuite la fréquence de résonance optimale en classant toutes les fréquences interrogées en fonction de leur degré de changements de connectivité provoqués au sein du circuit cible défini. La RF optimale (RFMAX) sera la fréquence de stimulation la plus élevée en termes d'augmentation de la connectivité (RFMAX). RFMIN est la fréquence la moins bien classée. Les participants subiront ensuite six séances de « traitement » rTMS : deux à RFMAX, deux à RFMIN, deux à 10 Hz dans un ordre aléatoire. Les deux séances à la même fréquence seront administrées le même jour, séparées par 1h de pause. Les séances seront espacées de 48 heures.