Rezonanční frekvence rTMS: Nový přístup k modulaci cílového okruhu u závažné depresivní poruchy (R01RF)

Opakovaná transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je účinnou léčbou velké depresivní poruchy (MDD), ale míra odezvy je u jednotlivců velmi variabilní. Předpokládá se, že klinické zlepšení s rTMS odráží zapojení cílového okruhu regulujícího náladu. Tato inovativní studie si klade za cíl zlepšit zapojení cílového obvodu prostřednictvím stimulace na individuální optimální rezonanční frekvenci (RF). Konektivita obvodu je udržována oscilacemi na jednom nebo více RF specifických pro daný obvod pro daného jedince. Přizpůsobení frekvence stimulace je příležitostí k optimalizaci účinnosti opakované transkraniální magnetické stimulace (rTMS), ale neexistuje žádná metoda, jak identifikovat optimální RF pro léčbu rTMS způsobem specifickým pro pacienta. Vyšetřovatelé vyvinuli novou rTMS-elektroencefalografickou (TMS-EEG) „dotazovací“ metodu, která identifikuje RF zkoumáním stupně rezonance indukované stimulačními frekvencemi od 5-18 Hz pro cílový okruh pocházející z levé dorzolaterální prefrontální kůry (DLPFC). Frekvence jsou pak seřazeny na základě rezonančních vlastností (stupeň, do kterého zvyšují konektivitu v cílovém obvodu) a je identifikována nejvyšší frekvence. Pilotní data naznačují, že léčba MDD při maximální RF (rTMSRF-MAX) rychle modifikuje konektivitu a vede k časnému zlepšení symptomů a poskytuje předběžnou podporu pro personalizovaný přístup k rTMS založený na RF.

Tento projekt poskytne mechanické pochopení a ověření RF přístupu prostřednictvím tří cílů a hypotéz:

1. Stanovit spolehlivost metody pro určování RF v cílovém obvodu založeném na DLPFC. H1: Střední hodnoty RF a hodnocení jednotlivce budou při opakovaných měřeních stabilní.
2. Prokažte vynikající neurofyziologické zapojení cílového okruhu pomocí stimulace rTMSRF-MAX. H2: rTMSRF-MAX bude spojen s větším zvýšením konektivity v levém cílovém obvodu založeném na DLPFC než rTMS při nejnižší rezonanční frekvenci (rTMSRF-MIN).
3. Porovnejte neuroanatomickou distribuci a stupeň zapojení cílového okruhu stimulací rTMS RF-MAX a rTMS RF-MIN. H3: Lokalizace zdroje EEG celého mozku bude zobrazovat zřetelnou distribuci a stupeň regionální aktivace mozku po rTMSRF-MAX a rTMSRF-MIN, přičemž rTMSRF-MAX lépe zapojuje obvody, které dříve údajně souvisely s odpovědí na antidepresiva.

rTMS se typicky podává do levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) s frekvencí 10 Hz a v přirozeném prostředí se míra odezvy pohybuje v rozmezí 41–56 %. Existuje naléhavá nesplněná potřeba zlepšit výsledky léčby rTMS pro MDD, protože pacienti, kteří ji dostávají, jsou nejvíce chronicky a vážně nemocní s nejvyšším rizikem dokonané sebevraždy.

MDD je stále více chápána jako porucha mozkových obvodů namísto jednotlivých oblastí mozku Nedostatek klinické odpovědi na léčbu rTMS je koncipován jako selhání zapojení mozkových obvodů prostřednictvím místa stimulace. Ukázalo se, že účinky rTMS se šíří za cíl stimulace a ovlivňují síť oblastí se silným funkčním spojením s místem stimulace. Zdá se, že terapeutický přínos rTMS je částečně založen na modulaci rozšířené síťové funkce. Vyšetřovatelé již dříve prokázali, že klinický výsledek standardní léčby 10 Hz rTMS byl nejrobustněji předpovídán změnami v elektroencefalografické (EEG) síťové konektivitě vyvolanými rTMS spíše než změnami oscilačního výkonu. Konkrétně vyšetřovatelé ukázali, že podobnost frekvenčních spekter v pásmu alfa (alfa spektrální korelace, metrika konektivity) mezi frontální a parietální oblastí po jediné relaci 3 000 pulsů 10 Hz rTMS byla robustním prediktorem výsledku po úplný průběh léčby rTMS.

Výzkum pro zlepšení výsledků rTMS se zaměřil na přístup „personalizované medicíny“, ve kterém jsou parametry stimulace rTMS upravovány tak, aby se zlepšilo zapojení mozkových obvodů na individuálním základě. Jedním z přístupů ke zvýšení zapojení okruhu bylo upravit neuroanatomickou oblast, do které je stimulace aplikována. Tento přístup je založen na zjištěních, která zdůrazňují důležitost konektivity DLPFC k hlubším strukturám (např. subgenuální přední cingulát) a metaanalýzách zobrazovacích dat naznačujících, že odlišné biotypy symptomů MDD mohou přednostně reagovat na různé oblasti zájmu (ROI) stimulace. inovací tohoto návrhu je prozkoumat frekvenci stimulace jako základ pro personalizované rTMS. Bylo popsáno, že léčba MDD je účinná při použití stimulačních frekvencí od 1 do 50 Hz, ale někteří jedinci mohou reagovat na léčbu při jedné frekvenci, ale ne při jiné. Zatímco personalizované cílení na návratnost investic se systematicky zkoumá, individuální frekvenční cílení zůstalo z velké části neprozkoumané. To je překvapivé, protože jedním z bezprostředních účinků rTMS je strhávání oscilací v podložní kůře, aby odpovídalo frekvenci stimulace. Změny v oscilacích se rychle šíří mozkovými sítěmi do příbuzných oblastí mozku a mohou souviset s terapeutickým mechanismem rTMS. Frekvence stimulace proto představuje důležitý parametr, který je třeba vzít v úvahu při zkoumání způsobů, jak zvýšit účinnost rTMS pro MDD.

Výzkumníci předpokládali, že stimulace rTMS na individuální RF může přinést větší terapeutický přínos než stimulace na jedné společné frekvenci (tj. 10 Hz) pro všechny pacienty. Výzkumníci vyvinuli novou metodu, která umožňuje identifikaci RF v rámci specifické sítě pro každého jednotlivce. Tato metoda je založena na paradigmatu dotazování frekvence TMS-EEG, které zkoumá rezonanční charakteristiky frekvencí až 18 Hz v obvodech připojených k L DLPFC. Výzkumníci použili toto vyšetřovací paradigma TMS-EEG ke stanovení maximální RF (RFMAX) u 56 pacientů s MDD před zahájením jejich první léčby rTMS. Zatímco 10 Hz bylo pro některé pacienty RFMAX, 73 % mělo RFMAX mimo pásmo alfa, a tedy vzdálené od 10 Hz stimulačního protokolu, který zahrnuje běžný praktický standard pro léčbu rTMS. To naznačuje, že mnoho pacientů by potenciálně mohlo mít prospěch z RF přístupu k léčbě.

Pilotní práce naznačuje, že RF stimulace vyvolává významné změny jak v symptomech MDD, tak v konektivitě okruhu zahrnující levý DLPFC. Aby bylo možné otestovat klinický význam léčebného přístupu RF rTMS (rTMS RF), vyšetřovatelé zkoumali účinky stimulace RFMAX na včasné zlepšení symptomů (ESI) u pacientů s MDD. ESI je běžně vidět po 10 denních léčebných sezeních rTMS pro MDD; naše skupina a další prokázali, že je spojena s vysokou pravděpodobností plné klinické odpovědi na konci celého léčebného cyklu. V prospektivní pilotní studii dostalo 56 subjektů 10 (jednou denně) relací rTMS buď při maximální RF (rTMSRF-MAX) (N=23) nebo frekvenci, která nebyla nejvyšší RF (non-RF) (N =33) . Konektivita v levém okruhu na bázi DLPFC (měřeno pomocí EEG spektrálního korelačního koeficientu [SCC]) vykázala významně větší nárůst s rTMSRF-MAX než depresivní symptomy neRF stimulované (jak bylo měřeno pomocí dotazníku Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9), zlepšila se v průměru o 32 %, významně více než u skupiny pacientů, kteří dostávali standardní léčbu rTMS (13 %, T-test p = 0,03). Tato předběžná zjištění naznačují, že metodu dotazování TMS-EEG lze použít k identifikaci jednotlivých RF, které poskytují silnější zapojení cílového okruhu, a že to může vést k většímu zlepšení symptomů než konvenční stimulace rTMS.

Další předběžné údaje naznačují, že RF stimulace spolehlivě aktivuje specifický mozkový okruh. U 23 subjektů, které podstoupily RF léčbu, byla pozorována zvýšená konektivita (měřená pomocí EEG spektrálních korelačních koeficientů) mezi stimulačním místem v levém DLPFC (indikováno elektrodou F3) a elektrodami v bilaterální prefrontální a levé parietální oblasti. Tyto oblasti tvoří empiricky odvozený cílový okruh, který budou vyšetřovatelé zkoumat ve druhém cíli našeho návrhu.

Výsledky těchto pilotních studií poskytují přesvědčivé důkazy, že zkoumání účinků různých frekvencí stimulace v jedné neuroanatomické oblasti (vlevo DLPFC) odhaluje fyziologické údaje o cílovém okruhu, který lze využít k personalizaci léčby rTMS výběrem stimulační frekvence, která vede k časné změny v konektivitě a zlepšení symptomů. Než však bude možné se na něj spolehnout jako na klinickou metodu, je zapotřebí větší mechanické porozumění a validace přístupu RF. Poznatky z tohoto projektu by mohly významně posunout cíl personalizovaného medicínského přístupu k léčbě rTMS Návrh studie Výzkumníci identifikují individuální rezonanční frekvence (RF) účastníka pomocí série pulsů mezi 5-18 Hz v 0,5 Hz intervalech, celkem 27 jedinečných frekvencí, dodávaných v náhodném pořadí. Celková procedura trvá 35 minut. Vyšetřovatelé provedou tento postup 3krát v průběhu 3 dnů, 1 postup denně. Lekce budou odděleny 48 hodinami. Vyšetřovatelé pak určí optimální rezonanční frekvenci seřazením všech dotazovaných frekvencí na základě jejich stupně vyvolaných změn konektivity v rámci definovaného cílového okruhu. Optimální RF (RFMAX) bude stimulační frekvence, která je nejvyšší s ohledem na zvýšení konektivity (RFMAX). RFMIN je nejnižší frekvence. Účastníci poté podstoupí šest rTMS „léčebných“ sezení: dvě na RFMAX, dvě na RFMIN, dvě na 10 Hz v náhodném pořadí. Dvě sezení se stejnou frekvencí budou vedena ve stejný den, oddělená 1 hodinou přestávkou. Lekce budou odděleny 48 hodinami.