共振频率 rTMS：重度抑郁症目标电路调制的新方法 (R01RF)

重复经颅磁刺激 (rTMS) 是治疗重度抑郁症 (MDD) 的有效方法，但不同个体的反应率差异很大。 rTMS 的临床改善被认为反映了目标情绪调节回路的参与。 这项创新研究旨在通过刺激个体的最佳共振频率 (RF) 来增强目标电路的参与度。 电路连通性是通过特定于该个体的电路的一个或多个射频的振荡来维持的。 个性化刺激频率是优化重复经颅磁刺激 (rTMS) 有效性的一个机会，但目前还没有方法能够以患者特定的方式确定 rTMS 治疗的最佳 RF。 研究人员开发了一种新型 rTMS 脑电图 (TMS-EEG)“询问”方法，通过检查 5-18 Hz 刺激频率对源自左背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 的目标电路引起的共振程度来识别 RF。 然后根据谐振特性（它们增加目标电路中的连通性的程度）对频率进行排名，并确定排名最高的频率。 试点数据表明，最大射频 (rTMSRF-MAX) 的 MDD 治疗可快速改变连通性并导致早期症状改善，为基于射频的个性化 rTMS 方法提供初步支持。

该项目将通过三个目标和假设提供对射频方法的机械理解和验证：

1. 建立基于 DLPFC 的目标电路中 RF 确定方法的可靠性。 H1：个人的 RF 中值和排名在重复测量中将保持稳定。
2. 展示 rTMSRF-MAX 刺激对目标回路的卓越神经生理学参与。 H2：与排名最低的谐振频率 (rTMSRF-MIN) 下的 rTMS 相比，rTMSRF-MAX 与左侧基于 DLPFC 的目标电路中的连接性增加更大相关。
3. 对比 rTMS RF-MAX 和 rTMS RF-MIN 刺激的神经解剖学分布和目标电路参与程度。 H3：全脑 EEG 源定位将显示 rTMSRF-MAX 和 rTMSRF-MIN 后区域大脑激活的明显分布和程度，其中 rTMSRF-MAX 更好地参与先前报道的与抗抑郁反应相关的回路。

rTMS 通常以 10 Hz 的频率对左背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 进行管理，在自然环境中，反应率范围为 41-56%。 改善重度抑郁症 rTMS 治疗效果的迫切需求尚未得到满足，因为接受该治疗的患者是慢性病最严重的患者，自杀风险最高。

MDD 越来越多地被概念化为大脑回路而不是单个大脑区域的疾病。对 rTMS 治疗缺乏临床反应被概念化为无法通过刺激部位参与大脑回路。 很明显，rTMS 的效果会传播到刺激目标之外，并影响与刺激部位具有强功能连接的区域网络。 rTMS 的治疗益处似乎部分基于对广泛网络功能的调节。 研究人员此前已证明，标准 10 Hz rTMS 治疗的临床结果是通过 rTMS 引起的脑电图 (EEG) 网络连接的变化而不是振荡功率的变化来最可靠地预测的。 具体来说，研究人员表明，在 10 Hz rTMS 的单次 3,000 脉冲会话后，额叶和顶叶区域之间的 α 波段频谱相似性（α 频谱相关性，一种连通性度量）是以下结果的稳健预测因子：全程 rTMS 治疗。

改善 rTMS 结果的研究主要集中在“个性化医疗”方法上，通过调整 rTMS 刺激参数来改善个体大脑回路的参与度。 增强回路参与的一种方法是调整接受刺激的神经解剖区域。 该方法基于强调 DLPFC 连接至更深结构（例如膝下前扣带回）的重要性的发现，以及成像数据的荟萃分析，表明 MDD 的不同症状生物型可能会优先对不同的感兴趣刺激区域 (ROI) 做出反应。该提案的创新之处在于探索刺激频率作为个性化rTMS的基础。 据报道，MDD 治疗使用 1-50 Hz 的刺激频率是有效的，但有些人可能对一种频率的治疗有反应，但对另一种频率则没有反应。 虽然个性化投资回报率目标正在被系统地探索，但个性化频率目标在很大程度上仍未被探索。 这是令人惊讶的，因为 rTMS 的一个直接效果是在底层皮层中夹带振荡以匹配刺激的频率。 振荡的变化通过大脑网络迅速传播到相关大脑区域，并可能与 rTMS 的治疗机制有关，因此刺激频率是研究增强 rTMS 对 MDD 疗效的方法时需要考虑的重要参数。

研究人员假设，对所有患者而言，个体射频下的 rTMS 刺激可能比单一通用频率（即 10 Hz）下的刺激产生更大的治疗效果。 研究人员开发了一种新方法，可以识别每个人特定网络内的射频。 该方法基于 TMS-EEG 频率询问范例，该范例检查连接到 L DLPFC 的电路中高达 18 Hz 的频率的谐振特性。 研究人员使用这种 TMS-EEG 询问范例来确定 56 名 MDD 患者在开始第一次 rTMS 治疗之前的最大 RF (RFMAX)。 虽然 10 Hz 是某些患者的 RFMAX，但 73% 的患者的 RFMAX 在 α 频段之外，因此远离构成 rTMS 治疗通用实践标准的 10 Hz 刺激方案。 这表明许多患者可能会从射频治疗方法中受益。

试点工作表明，射频刺激会导致 MDD 症状和涉及左 DLPFC 的电路连接发生显着变化。 为了测试 RF rTMS (rTMS RF) 治疗方法的临床意义，研究人员检查了 RFMAX 刺激对 MDD 患者早期症状改善 (ESI) 的影响。 ESI 常见于 MDD 每日 10 次 rTMS 治疗后；我们的小组和其他人已经表明，它与整个治疗过程结束时完全临床反应的可能性很高有关。 在一项前瞻性试点研究中，56 名受试者接受了 10 次（每日一次）rTMS 治疗，频率为最大 RF (rTMSRF-MAX) (N=23) 或非最高 RF 频率（非 RF）(N =33) .基于左侧 DLPFC 的回路中的连通性（通过 EEG 频谱相关系数 [SCC] 测量）显示，rTMSRF-MAX 比非 RF 刺激抑郁症状的增加显着更大（通过患者健康问卷 9 测量， PHQ-9），平均改善 32%，显着高于接受标准 rTMS 治疗的患者组（13%，T 检验 p = 0.03）。 这些初步研究结果表明，TMS-EEG 询问方法可用于识别对目标回路提供更强参与的单个 RF，并且这样做可能比传统的 rTMS 刺激带来更大的症状改善。

其他初步数据表明射频刺激能够可靠地激活特定的大脑回路。 在接受射频治疗的 23 名受试者中，左侧 DLPFC 的刺激部位（由 F3 电极表示）与双侧前额叶和左侧顶叶区域的电极之间的连通性增强（通过 EEG 频谱相关系数测量）。 这些区域构成了根据经验得出的目标电路，研究人员将在我们提案的第二个目标中对其进行检查。

这些试点研究的结果提供了令人信服的证据，表明询问单个神经解剖区域（左侧 DLPFC）的不同频率刺激的影响揭示了有关目标回路的生理数据，这些数据可用于通过选择刺激频率来个性化 rTMS 治疗，从而导致连接性的早期变化和症状改善。 然而，在将射频方法用作临床方法之前，需要对射频方法有更深入的理解和验证。 该项目的研究结果可以显着推进 rTMS 治疗的个性化医学方法的目标 研究设计 研究人员将通过一系列 5-18 Hz 之间、间隔 0.5 Hz 的脉冲序列来识别参与者的个人共振频率 (RF)，总共27 个独特的频率，以随机顺序提供。 整个过程需要 35 分钟。 研究人员将在 3 天内进行 3 次该程序，每天 1 次。 会议将相隔 48 小时。 然后，研究人员将根据所有被询问的频率在定义的目标电路内引起的连接变化的程度对所有询问的频率进行排名，从而确定最佳谐振频率。 最佳 RF (RFMAX) 将是在连接性增加 (RFMAX) 方面排名最高的刺激频率。 RFMIN 是排名最低的频率。 然后，参与者将接受六次 rTMS“治疗”疗程：两次为 RFMAX，两次为 RFMIN，两次为 10 Hz（随机顺序）。 同一频率的两个课程将在同一天进行，中间间隔 1 小时。 会议将相隔 48 小时。