RTMS de frecuencia resonante: un enfoque novedoso para la modulación del circuito objetivo en el trastorno depresivo mayor (R01RF)

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es un tratamiento eficaz para el trastorno depresivo mayor (TDM), pero las tasas de respuesta son muy variables entre los individuos. Se cree que la mejora clínica con rTMS refleja la participación de un circuito regulador del estado de ánimo objetivo. Este estudio innovador tiene como objetivo mejorar la participación del circuito objetivo mediante la estimulación a la frecuencia de resonancia (RF) óptima de un individuo. La conectividad del circuito se mantiene mediante oscilaciones en una o más RF específicas de ese circuito para ese individuo. Personalizar la frecuencia de estimulación es una oportunidad para optimizar la eficacia de la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr), pero no existe ningún método para identificar la RF óptima para el tratamiento con EMTr de forma específica para el paciente. Los investigadores desarrollaron un nuevo método de "interrogación" de electroencefalografía rTMS (TMS-EEG) que identifica las RF examinando el grado de resonancia inducida por frecuencias de estimulación de 5 a 18 Hz para un circuito objetivo que se origina en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC). Luego, las frecuencias se clasifican según las propiedades de resonancia (grado en el que aumentan la conectividad en el circuito objetivo) y se identifica la frecuencia mejor clasificada. Los datos piloto sugieren que el tratamiento del TDM con RF máxima (rTMSRF-MAX) modifica rápidamente la conectividad y conduce a una mejora temprana de los síntomas, brindando apoyo preliminar para un enfoque personalizado de rTMS basado en RF.

Este proyecto proporcionará una comprensión mecanicista y una validación del enfoque RF a través de tres objetivos e hipótesis:

1. Establecer la confiabilidad de un método para la determinación de RF en un circuito objetivo basado en DLPFC. H1: Los valores medios y las clasificaciones de RF de un individuo serán estables en mediciones repetidas.
2. Demuestre un compromiso neurofisiológico superior del circuito objetivo con estimulación rTMSRF-MAX. H2: rTMSRF-MAX se asociará con mayores aumentos en la conectividad en un circuito objetivo izquierdo basado en DLPFC que rTMS en la frecuencia resonante clasificada más baja (rTMSRF-MIN).
3. Contraste la distribución neuroanatómica y el grado de participación del circuito objetivo mediante la estimulación rTMS RF-MAX y rTMS RF-MIN. H3: La localización de la fuente de EEG de todo el cerebro mostrará una distribución distinta y un grado de activación cerebral regional después de rTMSRF-MAX y rTMSRF-MIN, y rTMSRF-MAX involucra mejor los circuitos que anteriormente se relacionaban con la respuesta antidepresiva.

La rTMS generalmente se administra en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC) a una frecuencia de 10 Hz y, en el entorno naturalista, las tasas de respuesta oscilan entre el 41 y el 56 %. Existe una necesidad urgente e insatisfecha de mejorar los resultados del tratamiento con rTMS para el TDM, ya que los pacientes que lo reciben son los más crónicos y gravemente enfermos y tienen el mayor riesgo de suicidio consumado.

El TDM se conceptualiza cada vez más como un trastorno de los circuitos cerebrales en lugar de regiones cerebrales individuales. La falta de respuesta clínica al tratamiento con rTMS se conceptualiza como una falla en la activación de los circuitos cerebrales a través del sitio de estimulación. Ha quedado claro que los efectos de la rTMS se propagan más allá del objetivo de estimulación y afectan a una red de regiones con fuertes conexiones funcionales con el sitio de estimulación. El beneficio terapéutico de la rTMS parece basarse en parte en la modulación de la función de red generalizada. Los investigadores han demostrado previamente que el resultado clínico del tratamiento estándar con rTMS de 10 Hz se predijo de manera más sólida mediante cambios inducidos por rTMS en la conectividad de la red electroencefalográfica (EEG) en lugar de cambios en la potencia oscilatoria. Específicamente, los investigadores demostraron que la similitud de los espectros de frecuencia en la banda alfa (correlación espectral alfa, una métrica de conectividad) entre las regiones frontal y parietal después de una única sesión de 3000 pulsos de rTMS de 10 Hz fue un predictor sólido del resultado después de una ciclo completo de tratamientos rTMS.

La investigación para mejorar los resultados de la rTMS se ha centrado en un enfoque de "medicina personalizada" en el que los parámetros de estimulación de la rTMS se ajustan para mejorar la participación de los circuitos cerebrales de forma individual. Un enfoque para mejorar la participación del circuito ha sido ajustar la región neuroanatómica a la que se administra la estimulación. Este enfoque se basa en hallazgos que enfatizan la importancia de la conectividad de DLPFC con estructuras más profundas (p. ej., cingulado anterior subgenual) y en metanálisis de datos de imágenes que sugieren que distintos biotipos de síntomas de TDM pueden responder preferentemente a diferentes regiones de estimulación de interés (ROI). La innovación de esta propuesta es explorar la frecuencia de estimulación como base para la rTMS personalizada. Se ha informado que el tratamiento del TDM es eficaz utilizando frecuencias de estimulación de 1 a 50 Hz, pero algunas personas pueden responder al tratamiento en una frecuencia pero no en otra. Si bien se está explorando sistemáticamente la orientación personalizada del retorno de la inversión (ROI), la orientación individualizada por frecuencia sigue estando en gran medida inexplorada. Esto es sorprendente porque un efecto inmediato de la rTMS es el arrastre de oscilaciones en la corteza subyacente para igualar la frecuencia de la estimulación. Los cambios en las oscilaciones se propagan rápidamente a través de las redes cerebrales a regiones cerebrales relacionadas y pueden estar relacionados con el mecanismo terapéutico de la rTMS. Por lo tanto, la frecuencia de estimulación constituye un parámetro importante a considerar al investigar formas de mejorar la eficacia de la rTMS para el TDM.

Los investigadores han planteado la hipótesis de que la estimulación con rTMS en la RF de un individuo puede producir un mayor beneficio terapéutico que la estimulación en una única frecuencia común (es decir, 10 Hz) para todos los pacientes. Los investigadores desarrollaron un método novedoso que permite la identificación de RF dentro de una red específica para cada individuo. Este método se basa en un paradigma de interrogación de frecuencia TMS-EEG que examina las características de resonancia de frecuencias de hasta 18 Hz en circuitos conectados a L DLPFC. Los investigadores utilizaron este paradigma de interrogación TMS-EEG para determinar la RF máxima (RFMAX) en 56 pacientes con TDM antes de comenzar su primer tratamiento con rTMS. Si bien 10 Hz era un RFMAX para algunos pacientes, el 73 % tenía RFMAX fuera de la banda alfa y, por lo tanto, distante del protocolo de estimulación de 10 Hz que comprende un estándar de práctica común para el tratamiento con rTMS. Esto sugiere que muchos pacientes podrían beneficiarse potencialmente de un enfoque de tratamiento con RF.

El trabajo piloto sugiere que la estimulación por RF induce cambios significativos tanto en los síntomas del TDM como en la conectividad del circuito que involucra el DLPFC izquierdo. Para probar la importancia clínica del enfoque de tratamiento RF rTMS (rTMS RF), los investigadores examinaron los efectos de la estimulación RFMAX en la mejora temprana de los síntomas (ESI) en pacientes con TDM. La ESI se observa comúnmente después de 10 sesiones diarias de tratamiento con rTMS para el TDM; Nuestro grupo y otros han demostrado que se asocia con una alta probabilidad de respuesta clínica completa al final de un ciclo de tratamiento completo. En un estudio piloto prospectivo, 56 sujetos recibieron 10 sesiones (una vez al día) de rTMS en RF máxima (rTMSRF-MAX) (N = 23) o una frecuencia que no era la RF (no RF) mejor clasificada (N =33). La conectividad en un circuito izquierdo basado en DLPFC (medido con el coeficiente de correlación espectral de EEG [SCC]) mostró aumentos significativamente mayores con rTMSRF-MAX que los síntomas depresivos sin estimulación por RF (medidos por el Cuestionario de salud del paciente-9, PHQ-9), mejoró en promedio un 32%, significativamente más que el grupo de pacientes que recibió el tratamiento estándar con rTMS (13%, prueba T p = 0,03). Estos hallazgos preliminares sugieren que el método de interrogación TMS-EEG se puede utilizar para identificar RF individuales que proporcionen una mayor participación de un circuito objetivo, y que hacerlo puede conducir a una mayor mejora de los síntomas que la estimulación rTMS convencional.

Datos preliminares adicionales sugieren que la estimulación por RF activa de manera confiable un circuito cerebral específico. En los 23 sujetos que se sometieron a tratamiento con RF, se observó una mayor conectividad (medida mediante coeficientes de correlación espectral del EEG) entre el sitio de estimulación en el DLPFC izquierdo (indicado por el electrodo F3) y los electrodos en las regiones prefrontal bilateral y parietal izquierda. Estas regiones constituyen el circuito objetivo derivado empíricamente que los investigadores examinarán en el segundo objetivo de nuestra propuesta.

Los resultados de estos estudios piloto proporcionan evidencia convincente de que interrogar los efectos de diferentes frecuencias de estimulación en una sola región neuroanatómica (DLPFC izquierda) revela datos fisiológicos sobre un circuito objetivo que puede aprovecharse para personalizar el tratamiento con rTMS mediante la selección de una frecuencia de estimulación que conduzca a cambios tempranos en la conectividad y mejora de los síntomas. Sin embargo, se requiere una mayor comprensión mecanicista y validación del enfoque de RF antes de que pueda confiarse en él como método clínico. Los hallazgos de este proyecto podrían avanzar significativamente el objetivo de un enfoque de medicina personalizada para el tratamiento con rTMS Diseño del estudio Los investigadores identificarán las frecuencias de resonancia (RF) individuales del participante mediante una serie de trenes de pulsos entre 5 y 18 Hz a intervalos de 0,5 Hz, en un total de 27 frecuencias únicas, entregadas en orden aleatorio. El procedimiento total dura 35 minutos. Los investigadores realizarán este procedimiento 3 veces en el transcurso de 3 días, 1 procedimiento por día. Las sesiones estarán separadas por 48 horas. Luego, los investigadores determinarán la frecuencia de resonancia óptima clasificando todas las frecuencias interrogadas en función de su grado de cambios de conectividad provocados dentro del circuito objetivo definido. La RF óptima (RFMAX) será la frecuencia de estimulación que tenga la clasificación más alta con respecto al aumento de la conectividad (RFMAX). RFMIN es la frecuencia clasificada más baja. Luego, los participantes se someterán a seis sesiones de "tratamiento" de rTMS: dos en RFMAX, dos en RFMIN, dos a 10 Hz en orden aleatorio. Las dos sesiones con la misma frecuencia se administrarán el mismo día, separadas por 1h de descanso. Las sesiones estarán separadas por 48 horas.