Resonansfrekvens rTMS: En ny tilgang til målkredsløbsmodulation ved svær depressiv lidelse (R01RF)

Gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) er en effektiv behandling af svær depressiv lidelse (MDD), men responsraterne varierer meget på tværs af individer. Klinisk forbedring med rTMS menes at afspejle engagementet af et mål stemningsregulerende kredsløb. Denne innovative undersøgelse sigter mod at øge målkredsløbsinddragelsen gennem stimulering ved en persons optimale resonansfrekvens (RF). Kredsløbsforbindelse opretholdes af oscillationer ved en eller flere RF'er, der er specifikke for det kredsløb for den pågældende person. Personalisering af stimuleringsfrekvens er en mulighed for at optimere repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) effektivitet, men der har ikke været nogen metode til at identificere optimal RF til rTMS-behandling på en patientspecifik måde. Efterforskerne udviklede en ny rTMS-elektroencefalografi (TMS-EEG) "interrogation"-metode, der identificerer RF'er ved at undersøge graden af ​​resonans induceret af stimulationsfrekvenser fra 5-18 Hz for et målkredsløb med oprindelse i venstre dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC). Frekvenser rangeres derefter baseret på resonansegenskaber (i hvilken grad de øger forbindelsen i målkredsløbet), og den højest rangerede frekvens identificeres. Pilotdataene tyder på, at MDD-behandling ved maksimal RF (rTMSRF-MAX) hurtigt ændrer forbindelsen og fører til tidlig symptomforbedring, hvilket giver foreløbig støtte til en RF-baseret personlig tilgang til rTMS.

Dette projekt vil give en mekanistisk forståelse og validering af RF-tilgangen gennem tre mål og hypoteser:

1. Etablere pålideligheden af ​​en metode til RF-bestemmelse i et DLPFC-baseret målkredsløb. H1: Et individs RF medianværdier og rangeringer vil være stabile på tværs af gentagne målinger.
2. Demonstrer overlegen neurofysiologisk engagement af målkredsløbet med rTMSRF-MAX-stimulering. H2: rTMSRF-MAX vil være forbundet med større stigninger i forbindelse i et venstre DLPFC-baseret målkredsløb end rTMS ved den lavest rangerede resonansfrekvens (rTMSRF-MIN).
3. Kontrast den neuroanatomiske fordeling og graden af ​​målkredsløbsindgreb med rTMS RF-MAX og rTMS RF-MIN stimulering. H3: Helhjerne-EEG-kildelokalisering vil vise en tydelig fordeling og grad af regional hjerneaktivering efter rTMSRF-MAX og rTMSRF-MIN, med rTMSRF-MAX bedre engagerende kredsløb, der tidligere er rapporteret at være relateret til antidepressiv respons.

rTMS administreres typisk til venstre dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) med en frekvens på 10 Hz, og i den naturalistiske indstilling varierer responsraterne fra 41-56%. Der er et presserende udækket behov for at forbedre resultaterne af rTMS-behandling for MDD, da de patienter, der modtager den, er de mest kroniske og alvorligt syge med den højeste risiko for fuldført selvmord.

MDD konceptualiseres i stigende grad som en forstyrrelse af hjernekredsløb i stedet for individuelle hjerneregioner Manglende klinisk respons på rTMS-behandling er konceptualiseret som en manglende evne til at engagere hjernekredsløb gennem stimuleringsstedet. Det er blevet klart, at virkningerne af rTMS forplanter sig ud over stimulationsmålet og påvirker et netværk af regioner med stærke funktionelle forbindelser til stimuleringsstedet. Den terapeutiske fordel ved rTMS synes til dels at være baseret på moduleringen af ​​udbredt netværksfunktion. Efterforskerne har tidligere vist, at det kliniske resultat af standard 10 Hz rTMS-behandling var mest robust forudsagt af rTMS-inducerede ændringer i elektroencefalografisk (EEG) netværksforbindelse snarere end af ændringer i oscillerende kraft. Specifikt viste efterforskerne, at ligheden mellem frekvensspektrene i alfabåndet (alfaspektral korrelation, en forbindelsesmetrik) mellem frontale og parietale regioner efter en enkelt 3.000-puls session på 10 Hz rTMS var en robust forudsigelse af udfald efter en fuldt forløb af rTMS-behandlinger.

Forskning for at forbedre rTMS-resultater har fokuseret på en "personlig medicin"-tilgang, hvor rTMS-stimuleringsparametre justeres for at forbedre engagementet af hjernekredsløb på individuel basis. En tilgang til at øge kredsløbsengagementet har været at justere den neuroanatomiske region, hvortil stimulering administreres. Denne tilgang er baseret på resultater, der understreger vigtigheden af ​​DLPFC-forbindelse til dybere strukturer (f.eks. subgenual anterior cingulate) og metaanalyser af billeddata, der tyder på, at forskellige symptombiotyper af MDD kan reagere fortrinsvis på forskellige stimulationsregioner af interesse (ROI'er). innovationen af ​​dette forslag er at udforske stimuleringsfrekvensen som grundlag for personlig rTMS. MDD-behandling er blevet rapporteret at være effektiv ved brug af stimuleringsfrekvenser fra 1-50 Hz, men nogle individer kan reagere på behandling ved én frekvens, men ikke en anden. Mens personlig ROI-målretning systematisk udforskes, er individualiseret frekvensmålretning stort set forblevet uudforsket. Dette er overraskende, fordi en umiddelbar effekt af rTMS er indblanding af oscillationer i underliggende cortex for at matche stimuleringsfrekvensen. Ændringer i oscillationer spredes hurtigt gennem hjernenetværk til beslægtede hjerneregioner og kan være relateret til den terapeutiske mekanisme af rTMS Stimuleringsfrekvens udgør derfor en vigtig parameter at overveje, når man undersøger måder at forbedre rTMS-effektiviteten for MDD.

Efterforskerne har antaget, at rTMS-stimulering ved et individs RF kan give større terapeutisk fordel end stimulering ved en enkelt fælles frekvens (dvs. 10 Hz) for alle patienter. Efterforskerne udviklede en ny metode, der muliggør identifikation af RF'er inden for et specifikt netværk for hver enkelt person. Denne metode er baseret på et TMS-EEG frekvensforespørgselsparadigme, der undersøger resonansegenskaberne for frekvenser op til 18 Hz i kredsløb forbundet til L DLPFC. Efterforskerne brugte dette TMS-EEG-forespørgselsparadigme til at bestemme den maksimale RF (RFMAX) hos 56 MDD-patienter før påbegyndelse af deres første rTMS-behandling. Mens 10 Hz var en RFMAX for nogle patienter, havde 73 % RFMAX uden for alfa-båndet og dermed langt fra 10 Hz-stimuleringsprotokollen, der omfatter en almindelig praksisstandard for rTMS-behandling. Dette tyder på, at mange patienter potentielt kunne drage fordel af en RF-tilgang til behandling.

Pilotarbejdet tyder på, at RF-stimulering inducerer betydelige ændringer i både MDD-symptomer og kredsløbsforbindelse, der involverer venstre DLPFC. For at teste den kliniske betydning af RF rTMS (rTMS RF) behandlingsmetoden undersøgte efterforskerne virkningerne af RFMAX-stimulering på tidlig symptomforbedring (ESI) hos patienter med MDD. ESI ses almindeligvis efter 10 daglige rTMS-behandlingssessioner for MDD; vores gruppe og andre har vist, at det er forbundet med en høj sandsynlighed for fuld klinisk respons ved afslutningen af ​​et fuldt behandlingsforløb. I et prospektivt pilotstudie modtog 56 forsøgspersoner 10 (en gang dagligt) sessioner med rTMS ved enten maksimal RF (rTMSRF-MAX) (N=23) eller en frekvens, der ikke var den højest rangerede RF (ikke-RF) (N) =33) .Forbindelse i et venstre DLPFC-baseret kredsløb (som målt med EEG Spectral Correlation Coefficient [SCC]) viste signifikant større stigninger med rTMSRF-MAX end non-RF stimulation depressive symptomer (som målt ved Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9), forbedret i gennemsnit med 32%, signifikant mere end gruppen af ​​patienter, der modtog standard rTMS-behandling (13%, T-test p = 0,03). Disse foreløbige resultater tyder på, at TMS-EEG-forespørgselsmetoden kan bruges til at identificere individuelle RF'er, der giver stærkere engagement af et målkredsløb, og at det kan føre til større symptomforbedring end konventionel rTMS-stimulering.

Yderligere foreløbige data tyder på, at RF-stimulering pålideligt aktiverer et specifikt hjernekredsløb. Hos de 23 forsøgspersoner, der gennemgik RF-behandling, blev der set øget forbindelse (målt ved EEG-spektrale korrelationskoefficienter) mellem stimulationsstedet i venstre DLPFC (indikeret med F3-elektroden) og elektroder i de bilaterale præfrontale og venstre parietale regioner. Disse regioner udgør det empirisk afledte målkredsløb, som efterforskerne vil undersøge i det andet formål med vores forslag.

Resultaterne af disse pilotundersøgelser giver overbevisende beviser for, at undersøgelse af virkningerne af forskellige stimuleringsfrekvenser i en enkelt neuroanatomisk region (venstre DLPFC) afslører fysiologiske data om et målkredsløb, der kan udnyttes til at personalisere rTMS-behandling gennem valg af en stimuleringsfrekvens, der fører til tidlige ændringer i forbindelse og symptomforbedring. Større mekanistisk forståelse og validering af RF-tilgangen er imidlertid påkrævet, før den kan stoles på som en klinisk metode. Resultater fra dette projekt kunne i væsentlig grad fremme målet om en personlig medicinsk tilgang til rTMS-behandling. Studiedesign Forskerne vil identificere deltagerens individuelle resonansfrekvenser (RF) ved hjælp af en række pulstog mellem 5-18 Hz med 0,5 Hz intervaller i alt. af 27 unikke frekvenser, leveret i tilfældig rækkefølge. Den samlede procedure tager 35 minutter. Efterforskerne vil udføre denne procedure 3 gange i løbet af 3 dage, 1 procedure om dagen. Sessionerne vil være adskilt med 48 timer. Efterforskerne vil derefter bestemme den optimale resonansfrekvens ved at rangere alle forespurgte frekvenser baseret på deres grad af fremkaldte forbindelsesændringer inden for det definerede målkredsløb. Den optimale RF (RFMAX) vil være den stimulationsfrekvens, der rangerer højest med hensyn til tilslutningsforøgelse (RFMAX). RFMIN er den lavest rangerede frekvens. Deltagerne vil derefter gennemgå seks rTMS "behandling" sessioner: to ved RFMAX, to ved RFMIN, to ved 10 Hz i tilfældig rækkefølge. De to sessioner med samme frekvens vil blive administreret på samme dag, adskilt af 1 times pause. Sessionerne vil være adskilt med 48 timer.