Resonante frequentie rTMS: een nieuwe benadering van doelcircuitmodulatie bij depressieve stoornissen (R01RF)

Repetitieve Transcraniële Magnetische Stimulatie (rTMS) is een effectieve behandeling voor depressieve stoornis (MDD), maar de responspercentages variëren sterk van persoon tot persoon. Aangenomen wordt dat klinische verbetering met rTMS de betrokkenheid van een doelstemmingsregulerend circuit weerspiegelt. Deze innovatieve studie heeft tot doel de betrokkenheid van het doelcircuit te verbeteren door stimulatie op de optimale resonantiefrequentie (RF) van een individu. De circuitconnectiviteit wordt in stand gehouden door oscillaties op een of meer RF's die specifiek zijn voor dat circuit voor dat individu. Het personaliseren van de stimulatiefrequentie is een kans om de effectiviteit van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) te optimaliseren, maar er is geen methode geweest om de optimale RF voor rTMS-behandeling op een patiëntspecifieke manier te identificeren. De onderzoekers ontwikkelden een nieuwe rTMS-elektro-encefalografie (TMS-EEG) "ondervragings" -methode die RF's identificeert door de mate van resonantie te onderzoeken die wordt geïnduceerd door stimulatiefrequenties van 5-18 Hz voor een doelcircuit dat zijn oorsprong vindt in de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC). Frequenties worden vervolgens gerangschikt op basis van resonantie-eigenschappen (de mate waarin ze de connectiviteit in het doelcircuit vergroten) en de hoogst gerangschikte frequentie wordt geïdentificeerd. De pilotgegevens suggereren dat MDD-behandeling bij maximale RF (rTMSRF-MAX) de connectiviteit snel wijzigt en leidt tot vroege symptoomverbetering, wat voorlopige ondersteuning biedt voor een op RF gebaseerde gepersonaliseerde benadering van rTMS.

Dit project zal een mechanistisch begrip en validatie van de RF-aanpak bieden aan de hand van drie doelstellingen en hypothesen:

1. Breng de betrouwbaarheid tot stand van een methode voor RF-bepaling in een op DLPFC gebaseerd doelcircuit. H1: De RF-mediaanwaarden en rangschikkingen van een individu zullen stabiel zijn bij herhaalde metingen.
2. Demonstreer superieure neurofysiologische betrokkenheid van het doelcircuit met rTMSRF-MAX-stimulatie. H2: rTMSRF-MAX zal gepaard gaan met een grotere toename van de connectiviteit in een linker DLPFC-gebaseerd doelcircuit dan rTMS bij de laagst gerangschikte resonantiefrequentie (rTMSRF-MIN).
3. Vergelijk de neuroanatomische verdeling en de mate van betrokkenheid van het doelcircuit door rTMS RF-MAX- en rTMS RF-MIN-stimulatie. H3: Lokalisatie van de EEG-bron in het hele brein zal een duidelijke distributie en mate van regionale hersenactivatie vertonen na rTMSRF-MAX en rTMSRF-MIN, waarbij rTMSRF-MAX beter aangrijpende circuits zijn waarvan eerder werd gerapporteerd dat ze gerelateerd zijn aan de respons op antidepressiva.

rTMS wordt doorgaans toegediend aan de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) met een frequentie van 10 Hz en in de naturalistische setting varieert het responspercentage van 41-56%. Er bestaat een dringende onvervulde behoefte om de uitkomsten van de rTMS-behandeling voor MDD te verbeteren, aangezien de patiënten die deze behandeling krijgen het meest chronisch en ernstig ziek zijn en het grootste risico lopen op zelfmoord.

MDD wordt steeds meer geconceptualiseerd als een stoornis van de hersencircuits in plaats van individuele hersengebieden. Het gebrek aan klinische respons op rTMS-behandeling wordt geconceptualiseerd als het onvermogen om de hersencircuits te activeren via de plaats van stimulatie. Het is duidelijk geworden dat de effecten van rTMS zich voortplanten buiten het stimulatiedoel en een netwerk van regio's beïnvloeden met sterke functionele verbindingen met de stimulatieplaats. Het therapeutische voordeel van rTMS lijkt gedeeltelijk gebaseerd te zijn op de modulatie van de wijdverbreide netwerkfunctie. De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat de klinische uitkomst van een standaard 10 Hz rTMS-behandeling het meest robuust werd voorspeld door door rTMS geïnduceerde veranderingen in de elektro-encefalografische (EEG) netwerkconnectiviteit in plaats van door veranderingen in het oscillerende vermogen. Concreet toonden de onderzoekers aan dat de gelijkenis van de frequentiespectra in de alfaband (alfaspectrale correlatie, een connectiviteitsmetriek) tussen de frontale en pariëtale gebieden na een enkele sessie van 3.000 pulsen van 10 Hz rTMS een robuuste voorspeller was van de uitkomst na een volledige kuur met rTMS-behandelingen.

Onderzoek om de rTMS-resultaten te verbeteren heeft zich geconcentreerd op een ‘gepersonaliseerde geneeskunde’-benadering waarbij rTMS-stimulatieparameters worden aangepast om de betrokkenheid van de hersencircuits op individuele basis te verbeteren. Eén benadering om de betrokkenheid van circuits te verbeteren is het aanpassen van het neuroanatomische gebied waaraan stimulatie wordt toegediend. Deze aanpak is gebaseerd op bevindingen die het belang benadrukken van DLPFC-connectiviteit met diepere structuren (bijv. Subgenual anterior cingulate) en meta-analyses van beeldgegevens die suggereren dat verschillende symptoombiotypes van MDD bij voorkeur kunnen reageren op verschillende stimulatieregio’s van belang (ROI’s). De innovatie van dit voorstel is het onderzoeken van de stimulatiefrequentie als basis voor gepersonaliseerde rTMS. Er is gemeld dat MDD-behandeling effectief is bij gebruik van stimulatiefrequenties van 1-50 Hz, maar sommige personen reageren op de behandeling op de ene frequentie en niet op de andere. Terwijl gepersonaliseerde ROI-targeting systematisch wordt onderzocht, is geïndividualiseerde frequentietargeting grotendeels onontgonnen gebleven. Dit is verrassend omdat een onmiddellijk effect van rTMS het meevoeren van oscillaties in de onderliggende cortex is, zodat deze overeenkomen met de stimulatiefrequentie. Veranderingen in oscillaties verspreiden zich snel via hersennetwerken naar gerelateerde hersengebieden en kunnen verband houden met het therapeutische mechanisme van rTMS. De stimulatiefrequentie vormt daarom een ​​belangrijke parameter waarmee rekening moet worden gehouden bij het onderzoeken van manieren om de werkzaamheid van rTMS bij MDD te verbeteren.

De onderzoekers hebben de hypothese geopperd dat rTMS-stimulatie op de RF van een individu voor alle patiënten een groter therapeutisch voordeel kan opleveren dan stimulatie op een enkele gemeenschappelijke frequentie (d.w.z. 10 Hz). De onderzoekers ontwikkelden een nieuwe methode die de identificatie van RF’s binnen een specifiek netwerk voor elk individu mogelijk maakt. Deze methode is gebaseerd op een TMS-EEG-frequentie-ondervragingsparadigma dat de resonantiekarakteristieken onderzoekt van frequenties tot 18 Hz in circuits die zijn aangesloten op L DLPFC. De onderzoekers gebruikten dit TMS-EEG-ondervragingsparadigma om de maximale RF (RFMAX) bij 56 MDD-patiënten te bepalen voordat ze met hun eerste rTMS-behandeling begonnen. Hoewel 10 Hz voor sommige patiënten een RFMAX was, had 73% een RFMAX buiten de alfaband en dus ver verwijderd van het 10 Hz-stimulatieprotocol dat een gangbare praktijkstandaard voor rTMS-behandeling omvat. Dit suggereert dat veel patiënten potentieel baat zouden kunnen hebben bij een RF-behandeling.

Het pilotwerk suggereert dat RF-stimulatie significante veranderingen teweegbrengt in zowel MDD-symptomen als circuitconnectiviteit waarbij de linker DLPFC betrokken is. Om de klinische betekenis van de RF rTMS (rTMS RF) behandelaanpak te testen, onderzochten de onderzoekers de effecten van RFMAX-stimulatie op vroege symptoomverbetering (ESI) bij patiënten met MDD. ESI wordt vaak gezien na 10 dagelijkse rTMS-behandelingssessies voor MDD; onze groep en anderen hebben aangetoond dat dit verband houdt met een grote waarschijnlijkheid van een volledige klinische respons aan het einde van een volledige behandelingskuur. In een prospectieve pilotstudie ontvingen 56 proefpersonen 10 (eenmaal daagse) sessies rTMS op maximale RF (rTMSRF-MAX) (N=23) of op een frequentie die niet de hoogst gerangschikte RF (niet-RF) was (N =33). De connectiviteit in een linker DLPFC-gebaseerd circuit (zoals gemeten met EEG Spectral Correlation Coefficient [SCC]) vertoonde significant grotere toenames met rTMSRF-MAX dan depressieve symptomen zonder RF-stimulatie (zoals gemeten met de Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9) verbeterde gemiddeld met 32%, significant meer dan de groep patiënten die een standaard rTMS-behandeling kreeg (13%, T-test p = 0,03). Deze voorlopige bevindingen suggereren dat de TMS-EEG-ondervragingsmethode kan worden gebruikt om individuele RF's te identificeren die een sterkere betrokkenheid van een doelcircuit bieden, en dat dit kan leiden tot een grotere symptoomverbetering dan conventionele rTMS-stimulatie.

Aanvullende voorlopige gegevens suggereren dat RF-stimulatie op betrouwbare wijze een specifiek hersencircuit activeert. Bij de 23 proefpersonen die een RF-behandeling ondergingen, werd een verhoogde connectiviteit (gemeten door spectrale EEG-correlatiecoëfficiënten) waargenomen tussen de stimulatieplaats in de linker DLPFC (aangegeven door de F3-elektrode) en elektroden in de bilaterale prefrontale en linker pariëtale gebieden. Deze regio's vormen het empirisch afgeleide doelcircuit dat de onderzoekers in het tweede doel van ons voorstel zullen onderzoeken.

De resultaten van deze pilotstudies leveren overtuigend bewijs dat het ondervragen van de effecten van verschillende stimulatiefrequenties in een enkel neuroanatomisch gebied (linker DLPFC) fysiologische gegevens onthult over een doelcircuit dat kan worden gebruikt om de rTMS-behandeling te personaliseren door selectie van een stimulatiefrequentie die leidt tot vroege veranderingen in connectiviteit en symptoomverbetering. Er is echter een groter mechanistisch begrip en validatie van de RF-benadering nodig voordat er als klinische methode op kan worden vertrouwd. De bevindingen uit dit project kunnen het doel van een gepersonaliseerde geneeskundebenadering van rTMS-behandeling aanzienlijk bevorderen. Studieopzet De onderzoekers zullen de individuele resonantiefrequenties (RF) van de deelnemer identificeren aan de hand van een reeks pulstreinen tussen 5-18 Hz met intervallen van 0,5 Hz, met een totaal van van 27 unieke frequenties, geleverd in willekeurige volgorde. De totale procedure duurt 35 minuten. De onderzoekers voeren deze procedure drie keer uit in de loop van drie dagen, één procedure per dag. Tussen de sessies zit 48 uur. De onderzoekers zullen vervolgens de optimale resonantiefrequentie bepalen door alle ondervraagde frequenties te rangschikken op basis van hun mate van opgewekte connectiviteitsveranderingen binnen het gedefinieerde doelcircuit. De optimale RF (RFMAX) zal de stimulatiefrequentie zijn die het hoogst scoort met betrekking tot de toename van de connectiviteit (RFMAX). RFMIN is de laagst gerangschikte frequentie. Deelnemers zullen dan zes rTMS-behandelingssessies ondergaan: twee op RFMAX, twee op RFMIN, twee op 10 Hz in willekeurige volgorde. De twee sessies met dezelfde frequentie worden op dezelfde dag afgenomen, gescheiden door een pauze van 1 uur. Tussen de sessies zit 48 uur.