Frequenza di risonanza rTMS: un nuovo approccio alla modulazione del circuito target nel disturbo depressivo maggiore (R01RF)

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è un trattamento efficace per il disturbo depressivo maggiore (MDD), ma i tassi di risposta sono altamente variabili da individuo a individuo. Si ritiene che il miglioramento clinico con la rTMS rifletta il coinvolgimento di un circuito bersaglio di regolazione dell’umore. Questo studio innovativo mira a migliorare il coinvolgimento del circuito bersaglio attraverso la stimolazione alla frequenza di risonanza (RF) ottimale di un individuo. La connettività del circuito è mantenuta dalle oscillazioni su uno o più RF specifici di quel circuito per quell'individuo. La personalizzazione della frequenza di stimolazione è un'opportunità per ottimizzare l'efficacia della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), ma non esiste un metodo per identificare la RF ottimale per il trattamento rTMS in modo specifico per il paziente. I ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo di "interrogatorio" dell'elettroencefalografia rTMS (TMS-EEG) che identifica le RF esaminando il grado di risonanza indotto dalle frequenze di stimolazione da 5 a 18 Hz per un circuito bersaglio originario della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC). Le frequenze vengono quindi classificate in base alle proprietà di risonanza (grado in cui aumentano la connettività nel circuito target) e viene identificata la frequenza con il punteggio più alto. I dati pilota suggeriscono che il trattamento MDD al massimo RF (rTMSRF-MAX) modifica rapidamente la connettività e porta a un miglioramento precoce dei sintomi, fornendo un supporto preliminare per un approccio personalizzato alla rTMS basato su RF.

Questo progetto fornirà una comprensione meccanicistica e una validazione dell’approccio RF attraverso tre obiettivi e ipotesi:

1. Stabilire l'affidabilità di un metodo per la determinazione RF in un circuito target basato su DLPFC. H1: i valori mediani RF e le classifiche di un individuo saranno stabili attraverso misurazioni ripetute.
2. Dimostrare un coinvolgimento neurofisiologico superiore del circuito bersaglio con la stimolazione rTMSRF-MAX. H2: rTMSRF-MAX sarà associato a maggiori aumenti di connettività in un circuito target basato su DLPFC sinistro rispetto a rTMS alla frequenza di risonanza classificata più bassa (rTMSRF-MIN).
3. Confrontare la distribuzione neuroanatomica e il grado di coinvolgimento del circuito bersaglio mediante la stimolazione rTMS RF-MAX e rTMS RF-MIN. H3: La localizzazione della sorgente EEG dell'intero cervello mostrerà una distribuzione e un grado distinti di attivazione cerebrale regionale in seguito a rTMSRF-MAX e rTMSRF-MIN, con circuiti di rTMSRF-MAX con migliore coinvolgimento precedentemente segnalati come correlati alla risposta antidepressiva.

La rTMS viene tipicamente somministrata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) ad una frequenza di 10 Hz e, in un contesto naturalistico, i tassi di risposta variano dal 41 al 56%. Esiste un’urgente necessità insoddisfatta di migliorare i risultati del trattamento rTMS per il disturbo depressivo maggiore, poiché i pazienti che lo ricevono sono i malati più cronici e gravi con il più alto rischio di suicidio completo.

La MDD è sempre più concettualizzata come un disturbo dei circuiti cerebrali anziché delle singole regioni cerebrali. La mancanza di risposta clinica al trattamento rTMS è concettualizzata come un fallimento nel coinvolgimento dei circuiti cerebrali attraverso il sito di stimolazione. È diventato chiaro che gli effetti della rTMS si propagano oltre il bersaglio della stimolazione e influenzano una rete di regioni con forti connessioni funzionali al sito di stimolazione. Il beneficio terapeutico della rTMS sembra essere in parte basato sulla modulazione della funzione di rete diffusa. I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che l’esito clinico del trattamento rTMS standard a 10 Hz era previsto in modo più affidabile dai cambiamenti indotti dalla rTMS nella connettività della rete elettroencefalografica (EEG) piuttosto che dai cambiamenti nella potenza oscillatoria. Nello specifico, i ricercatori hanno dimostrato che la somiglianza degli spettri di frequenza nella banda alfa (correlazione spettrale alfa, una metrica di connettività) tra le regioni frontale e parietale dopo una singola sessione di 3.000 impulsi di rTMS a 10 Hz era un robusto predittore del risultato dopo una ciclo completo di trattamenti rTMS.

La ricerca per migliorare i risultati della rTMS si è concentrata su un approccio di "medicina personalizzata" in cui i parametri di stimolazione della rTMS vengono adattati per migliorare il coinvolgimento dei circuiti cerebrali su base individuale. Un approccio per migliorare il coinvolgimento del circuito è stato quello di regolare la regione neuroanatomica a cui viene somministrata la stimolazione. Questo approccio si basa su risultati che sottolineano l'importanza della connettività DLPFC alle strutture più profonde (ad esempio, cingolato anteriore sottogengivale) e meta-analisi di dati di imaging che suggeriscono che biotipi sintomatici distinti di MDD possono rispondere preferenzialmente a diverse regioni di interesse (ROI) di stimolazione. L'innovazione di questa proposta consiste nell'esplorare la frequenza di stimolazione come base per una rTMS personalizzata. È stato segnalato che il trattamento MDD è efficace utilizzando frequenze di stimolazione comprese tra 1 e 50 Hz, ma alcuni individui possono rispondere al trattamento con una frequenza ma non con un'altra. Mentre il targeting personalizzato del ROI viene esplorato sistematicamente, il targeting personalizzato della frequenza è rimasto in gran parte inesplorato. Ciò è sorprendente perché un effetto immediato della rTMS è il trascinamento delle oscillazioni nella corteccia sottostante per adattarle alla frequenza della stimolazione. I cambiamenti nelle oscillazioni si diffondono rapidamente attraverso le reti cerebrali alle regioni cerebrali correlate e possono essere correlati al meccanismo terapeutico della rTMS. La frequenza di stimolazione costituisce pertanto un parametro importante da considerare quando si studiano i modi per migliorare l’efficacia della rTMS per la MDD.

I ricercatori hanno ipotizzato che la stimolazione rTMS alla RF di un individuo possa produrre un beneficio terapeutico maggiore rispetto alla stimolazione ad un'unica frequenza comune (cioè 10 Hz) per tutti i pazienti. I ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo che consente l'identificazione delle RF all'interno di una rete specifica per ciascun individuo. Questo metodo si basa su un paradigma di interrogazione della frequenza TMS-EEG che esamina le caratteristiche di risonanza delle frequenze fino a 18 Hz nei circuiti collegati a L DLPFC. I ricercatori hanno utilizzato questo paradigma di interrogazione TMS-EEG per determinare la RF massima (RFMAX) in 56 pazienti con disturbo depressivo maggiore prima di iniziare il loro primo trattamento rTMS. Mentre 10 Hz rappresentavano un RFMAX per alcuni pazienti, il 73% aveva un RFMAX al di fuori della banda alfa e quindi distante dal protocollo di stimolazione a 10 Hz che comprende uno standard di pratica comune per il trattamento rTMS. Ciò suggerisce che molti pazienti potrebbero potenzialmente trarre beneficio da un approccio RF al trattamento.

Il lavoro pilota suggerisce che la stimolazione RF induce cambiamenti significativi sia nei sintomi del disturbo depressivo maggiore che nella connettività del circuito che coinvolge la DLPFC sinistra. Al fine di testare il significato clinico dell'approccio terapeutico RF rTMS (rTMS RF), i ricercatori hanno esaminato gli effetti della stimolazione RFMAX sul miglioramento precoce dei sintomi (ESI) nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. L'ESI viene comunemente osservata dopo 10 sessioni giornaliere di trattamento rTMS per il disturbo depressivo maggiore; il nostro gruppo e altri hanno dimostrato che è associato ad un'alta probabilità di risposta clinica completa alla fine di un ciclo di trattamento completo. In uno studio pilota prospettico, 56 soggetti hanno ricevuto 10 sessioni (una volta al giorno) di rTMS al massimo RF (rTMSRF-MAX) (N=23) o a una frequenza che non era il RF più alto (non-RF) (N =33). La connettività in un circuito sinistro basato su DLPFC (misurato con il coefficiente di correlazione spettrale EEG [SCC]) ha mostrato incrementi significativamente maggiori con rTMSRF-MAX rispetto ai sintomi depressivi con stimolazione non RF (misurati con il Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9), è migliorato in media del 32%, significativamente di più rispetto al gruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento rTMS standard (13%, T-test p = 0,03). Questi risultati preliminari suggeriscono che il metodo di interrogazione TMS-EEG può essere utilizzato per identificare singoli RF che forniscono un maggiore coinvolgimento di un circuito bersaglio e che ciò potrebbe portare a un maggiore miglioramento dei sintomi rispetto alla stimolazione rTMS convenzionale.

Ulteriori dati preliminari suggeriscono che la stimolazione RF attiva in modo affidabile uno specifico circuito cerebrale. Nei 23 soggetti sottoposti a trattamento con RF, è stato osservato un aumento della connettività (misurato dai coefficienti di correlazione spettrale EEG) tra il sito di stimolazione nella DLPFC sinistra (indicato dall'elettrodo F3) e gli elettrodi nelle regioni prefrontale bilaterale e parietale sinistra. Queste regioni costituiscono il circuito bersaglio derivato empiricamente che i ricercatori esamineranno nel secondo obiettivo della nostra proposta.

I risultati di questi studi pilota forniscono prove convincenti che l'analisi degli effetti di diverse frequenze di stimolazione in una singola regione neuroanatomica (DLPFC sinistra) rivela dati fisiologici su un circuito bersaglio che possono essere sfruttati per personalizzare il trattamento rTMS attraverso la selezione di una frequenza di stimolazione che porta a cambiamenti precoci nella connettività e miglioramento dei sintomi. Tuttavia, è necessaria una maggiore comprensione e validazione meccanicistica dell’approccio RF prima che possa essere considerato un metodo clinico. I risultati di questo progetto potrebbero far avanzare significativamente l'obiettivo di un approccio di medicina personalizzata al trattamento rTMS. Disegno dello studio I ricercatori identificheranno le frequenze di risonanza individuali (RF) del partecipante mediante una serie di treni di impulsi tra 5-18 Hz a intervalli di 0,5 Hz, per un totale di 27 frequenze uniche, consegnate in ordine casuale. La procedura totale dura 35 minuti. Gli investigatori eseguiranno questa procedura 3 volte nel corso di 3 giorni, 1 procedura al giorno. Le sessioni saranno separate da 48 ore. Gli investigatori determineranno quindi la frequenza di risonanza ottimale classificando tutte le frequenze interrogate in base al grado di cambiamenti di connettività suscitati all'interno del circuito target definito. La RF ottimale (RFMAX) sarà la frequenza di stimolazione che si colloca al primo posto per quanto riguarda l'aumento della connettività (RFMAX). RFMIN è la frequenza classificata più bassa. I partecipanti verranno quindi sottoposti a sei sessioni di "trattamento" rTMS: due a RFMAX, due a RFMIN, due a 10 Hz in ordine casuale. Le due sessioni con la stessa frequenza verranno somministrate nello stesso giorno, separate da 1 ora di pausa. Le sessioni saranno separate da 48 ore.