공명 주파수 rTMS: 주요 우울 장애의 표적 회로 변조에 대한 새로운 접근 방식 (R01RF)

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 주요 우울 장애(MDD)에 대한 효과적인 치료법이지만, 반응률은 개인마다 매우 다양합니다. rTMS를 통한 임상적 개선은 목표 기분 조절 회로의 참여를 반영하는 것으로 여겨집니다. 이 혁신적인 연구는 개인의 최적 공진 주파수(RF)에서 자극을 통해 목표 회로 참여를 향상시키는 것을 목표로 합니다. 회로 연결은 해당 개인의 해당 회로에 특정한 하나 이상의 RF에서의 진동에 의해 유지됩니다. 자극 빈도를 개인화하는 것은 반복적 경두개 자기 자극(rTMS) 효과를 최적화할 수 있는 기회이지만, 환자별 방식으로 rTMS 치료를 위한 최적의 RF를 식별할 수 있는 방법은 없었습니다. 연구자들은 왼쪽 등외측 전전두엽 피질(DLPFC)에서 발생하는 표적 회로에 대해 5-18Hz의 자극 주파수에 의해 유도된 공명 정도를 조사하여 RF를 식별하는 새로운 rTMS-뇌파검사(TMS-EEG) "심문" 방법을 개발했습니다. 그런 다음 공진 특성(대상 회로의 연결성을 증가시키는 정도)을 기준으로 주파수 순위가 지정되고 가장 높은 순위의 주파수가 식별됩니다. 파일럿 데이터는 최대 RF(rTMSRF-MAX)에서의 MDD 치료가 연결성을 빠르게 수정하고 조기 증상 개선으로 이어져 rTMS에 대한 RF 기반 맞춤형 접근 방식에 대한 예비 지원을 제공한다는 것을 시사합니다.

이 프로젝트는 세 가지 목표와 가설을 통해 RF 접근 방식에 대한 기계적 이해와 검증을 제공합니다.

1. DLPFC 기반 대상 회로에서 RF 결정 방법의 신뢰성을 확립합니다. H1: 개인의 RF 중앙값과 순위는 반복 측정을 통해 안정적입니다.
2. rTMSRF-MAX 자극을 통해 표적 회로의 뛰어난 신경생리학적 참여를 입증합니다. H2: rTMSRF-MAX는 가장 낮은 순위의 공진 주파수(rTMSRF-MIN)에서 rTMS보다 왼쪽 DLPFC 기반 대상 회로의 연결성이 더 크게 증가하는 것과 관련됩니다.
3. rTMS RF-MAX 및 rTMS RF-MIN 자극에 의한 신경해부학적 분포와 표적 회로 참여 정도를 대조해 보세요. H3: 전체 뇌 EEG 소스 위치 파악은 rTMSRF-MAX 및 rTMSRF-MIN 이후 뚜렷한 분포와 국소 뇌 활성화 정도를 표시하며, 이전에 항우울제 반응과 관련이 있는 것으로 보고된 rTMSRF-MAX의 더 나은 결합 회로를 사용합니다.

rTMS는 일반적으로 10Hz의 주파수로 왼쪽 등외측 전전두엽 피질(DLPFC)에 투여되며 자연 환경에서 반응률은 41~56%입니다. MDD에 대한 rTMS 치료 결과를 개선해야 할 긴급한 미충족 요구가 있습니다. 왜냐하면 rTMS 치료를 받는 환자는 완전 자살 위험이 가장 높고 만성적이고 중증인 환자이기 때문입니다.

MDD는 개별 뇌 영역이 아닌 뇌 회로의 장애로 점차 개념화되고 있습니다. rTMS 치료에 대한 임상 반응 부족은 자극 부위를 통해 뇌 회로를 연결하지 못하는 것으로 개념화됩니다. rTMS의 효과는 자극 목표를 넘어 전파되고 자극 부위에 대한 강력한 기능적 연결이 있는 영역 네트워크에 영향을 미친다는 것이 분명해졌습니다. rTMS의 치료적 이점은 부분적으로 광범위한 네트워크 기능의 조절에 기초한 것으로 보입니다. 연구자들은 이전에 표준 10Hz rTMS 치료의 임상 결과가 진동 전력의 변화보다는 rTMS로 인한 뇌파검사(EEG) 네트워크 연결의 변화에 ​​의해 가장 확실하게 예측되었음을 입증했습니다. 구체적으로, 연구자들은 10Hz rTMS의 단일 3,000펄스 세션 후 전두엽과 두정엽 영역 사이의 알파 대역(알파 스펙트럼 상관관계, 연결성 측정 기준)의 주파수 스펙트럼 유사성이 다음 결과에 대한 강력한 예측 변수임을 보여주었습니다. rTMS 치료의 전체 과정.

rTMS 결과를 개선하기 위한 연구는 rTMS 자극 매개변수를 조정하여 개별적으로 뇌 회로의 참여를 개선하는 "맞춤형 의학" 접근 방식에 중점을 두었습니다. 회로 참여를 향상시키는 한 가지 접근 방식은 자극이 적용되는 신경 해부학적 영역을 조정하는 것이었습니다. 이 접근법은 더 깊은 구조(예: 슬하전두엽)에 대한 DLPFC 연결의 중요성을 강조하는 발견과 MDD의 뚜렷한 증상 생물 유형이 다양한 자극 관심 영역(ROI)에 우선적으로 반응할 수 있음을 시사하는 영상 데이터의 메타 분석을 기반으로 합니다. 이 제안의 혁신은 맞춤형 rTMS의 기초로서 자극 빈도를 탐색하는 것입니다. MDD 치료는 1~50Hz의 자극 주파수를 사용하면 효과적인 것으로 보고되었지만 일부 개인은 한 주파수에서는 치료에 반응하지만 다른 주파수에서는 반응하지 않을 수 있습니다. 개인화된 ROI 타겟팅은 체계적으로 연구되고 있는 반면, 개별화된 빈도 타겟팅은 아직까지 거의 탐구되지 않은 상태로 남아 있습니다. rTMS의 즉각적인 효과 중 하나는 자극 빈도와 일치하도록 기본 피질의 진동을 동반한다는 점에서 이는 놀라운 일입니다. 진동의 변화는 뇌 네트워크를 통해 관련 뇌 영역으로 빠르게 확산되며 rTMS의 치료 메커니즘과 관련될 수 있습니다. 따라서 자극 빈도는 MDD에 대한 rTMS 효능을 향상시키는 방법을 조사할 때 고려해야 할 중요한 매개변수입니다.

연구자들은 개인의 RF에서의 rTMS 자극이 모든 환자에 대해 단일 공통 주파수(예: 10Hz)에서의 자극보다 더 큰 치료 이점을 제공할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 연구자들은 각 개인의 특정 네트워크 내에서 RF를 식별할 수 있는 새로운 방법을 개발했습니다. 이 방법은 L DLPFC에 연결된 회로에서 최대 18Hz 주파수의 공진 특성을 검사하는 TMS-EEG 주파수 심문 패러다임을 기반으로 합니다. 조사자들은 이 TMS-EEG 조사 패러다임을 사용하여 첫 번째 rTMS 치료를 시작하기 전에 56명의 MDD 환자에서 최대 RF(RFMAX)를 결정했습니다. 일부 환자의 경우 10Hz가 RFMAX인 반면, 73%는 알파 대역 외부의 RFMAX를 갖고 있어 rTMS 치료를 위한 일반적인 실무 표준을 구성하는 10Hz 자극 프로토콜과는 거리가 멀습니다. 이는 많은 환자가 치료에 대한 RF 접근 방식으로 잠재적으로 이익을 얻을 수 있음을 시사합니다.

파일럿 작업은 RF 자극이 MDD 증상과 왼쪽 DLPFC와 관련된 회로 연결 모두에 중요한 변화를 유도한다는 것을 시사합니다. RF rTMS(rTMS RF) 치료 접근법의 임상적 중요성을 테스트하기 위해 연구자들은 MDD 환자의 초기 증상 개선(ESI)에 대한 RFMAX 자극의 효과를 조사했습니다. ESI는 MDD에 대한 일일 rTMS 치료 세션 10회 후에 흔히 나타납니다. 우리 그룹과 다른 사람들은 이것이 전체 치료 과정이 끝날 때 완전한 임상 반응의 높은 확률과 관련이 있음을 보여주었습니다. 전향적 파일럿 연구에서 56명의 대상자는 최대 RF(rTMSRF-MAX)(N=23) 또는 가장 높은 순위의 RF(비RF)가 아닌 주파수(N)에서 rTMS 세션을 10회(1일 1회) 받았습니다. =33) .왼쪽 DLPFC 기반 회로의 연결성(EEG 스펙트럼 상관 계수[SCC]로 측정)은 비RF 자극 우울증 증상(환자 건강 설문지-9, PHQ-9)은 표준 rTMS 치료를 받은 환자군에 비해 평균 32% 개선된 것으로 나타났습니다(13%, T-test p = 0.03). 이러한 예비 연구 결과는 TMS-EEG 조사 방법을 사용하여 표적 회로의 더 강력한 연결을 제공하는 개별 RF를 식별할 수 있으며 그렇게 하면 기존 rTMS 자극보다 더 큰 증상 개선으로 이어질 수 있음을 시사합니다.

추가 예비 데이터에 따르면 RF 자극은 특정 뇌 회로를 안정적으로 활성화합니다. RF 치료를 받은 23명의 피험자에서 왼쪽 DLPFC(F3 전극으로 표시)의 자극 부위와 양측 전두엽 및 왼쪽 두정엽 영역의 전극 사이에 증가된 연결성(EEG 스펙트럼 상관 계수로 측정)이 나타났습니다. 이 영역은 연구자들이 우리 제안의 두 번째 목표에서 조사할 경험적으로 파생된 표적 회로를 구성합니다.

이러한 파일럿 연구의 결과는 단일 신경해부학적 영역(왼쪽 DLPFC)에서 다양한 자극 주파수의 효과를 조사하면 다음으로 이어지는 자극 주파수 선택을 통해 rTMS 치료를 개인화하는 데 활용될 수 있는 표적 회로에 대한 생리학적 데이터를 드러낸다는 강력한 증거를 제공합니다. 연결성 및 증상 개선의 초기 변화. 그러나 RF 접근법을 임상 방법으로 활용하려면 먼저 RF 접근법에 대한 더 큰 기계적 이해와 검증이 필요합니다. 이 프로젝트의 결과는 rTMS 치료에 대한 맞춤형 의학 접근 방식의 목표를 크게 진전시킬 수 있습니다. 연구 설계 연구자는 총 0.5Hz 간격으로 5~18Hz 사이의 일련의 펄스열을 통해 참가자의 개별 공명 주파수(RF)를 식별합니다. 27개의 고유 주파수가 무작위 순서로 전달됩니다. 전체 절차에는 35분이 소요됩니다. 조사관은 이 절차를 3일에 걸쳐 3회, 하루에 1회 수행합니다. 세션은 48시간 간격으로 구분됩니다. 그런 다음 조사관은 정의된 대상 회로 내에서 유도된 연결 변경 정도에 따라 조사된 모든 주파수의 순위를 지정하여 최적의 공진 주파수를 결정합니다. 최적의 RF(RFMAX)는 연결성 증가(RFMAX)와 관련하여 가장 높은 순위를 차지하는 자극 주파수가 됩니다. RFMIN은 가장 낮은 순위의 주파수입니다. 그런 다음 참가자는 6개의 rTMS "치료" 세션을 거치게 됩니다. 즉, RFMAX에서 2회, RFMIN에서 2회, 10Hz에서 2회를 무작위 순서로 진행합니다. 동일한 빈도의 두 세션이 같은 날 진행되며, 1시간의 휴식 시간이 구분됩니다. 세션은 48시간 간격으로 구분됩니다.