Resonanssitaajuuden rTMS: Uusi lähestymistapa kohdepiirin modulaatioon vakavassa masennushäiriössä (R01RF)

Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on tehokas masennushäiriön (MDD) hoito, mutta vasteen määrä vaihtelee suuresti yksilöiden välillä. Kliinisen parannuksen rTMS:llä uskotaan heijastavan kohteen mielialaa säätelevän piirin sitoutumista. Tämän innovatiivisen tutkimuksen tavoitteena on tehostaa kohdepiirin sitoutumista stimuloimalla yksilön optimaalisella resonanssitaajuudella (RF). Piirin liitettävyyttä ylläpitävät värähtelyt yhdellä tai useammalla RF:llä, jotka ovat ominaisia ​​tälle piirille kyseiselle henkilölle. Stimulaatiotaajuuden personointi on mahdollisuus optimoida toistuvan transkraniaalisen magneettisen stimulaation (rTMS) tehokkuutta, mutta rTMS-hoidon optimaalisen RF:n tunnistamiseksi potilaskohtaisella tavalla ei ole olemassa menetelmää. Tutkijat kehittivät uuden rTMS-elektroenkefalografian (TMS-EEG) "kysely"-menetelmän, joka tunnistaa RF:t tutkimalla 5-18 Hz:n stimulaatiotaajuuksien indusoiman resonanssin astetta kohdepiirille, joka on peräisin vasemmasta dorsolateraalisesta prefrontaalisesta aivokuoresta (DLPFC). Taajuudet luokitellaan sitten resonanssiominaisuuksien perusteella (asteen, jolla ne lisäävät liitettävyyttä kohdepiirissä) ja tunnistetaan korkeimmalle luokiteltu taajuus. Pilottitiedot viittaavat siihen, että MDD-hoito maksimitaajuudella (rTMSRF-MAX) muuttaa nopeasti yhteyksiä ja johtaa oireiden varhaiseen paranemiseen, mikä tarjoaa alustavan tuen RF-pohjaiselle rTMS-lähestymistapalle.

Tämä projekti tarjoaa mekaanisen ymmärryksen ja validoinnin RF-lähestymistavasta kolmen tavoitteen ja hypoteesin kautta:

1. Määritä menetelmän luotettavuus RF-määritystä varten DLPFC-pohjaisessa kohdepiirissä. H1: Yksilön RF-mediaaniarvot ja sijoitukset ovat vakaita toistuvissa mittauksissa.
2. Osoita kohdepiirin ylivoimaista neurofysiologista sitoutumista rTMSRF-MAX-stimulaatiolla. H2: rTMSRF-MAX liittyy enemmän liitettävyyden lisääntymiseen vasemmassa DLPFC-pohjaisessa kohdepiirissä kuin rTMS alimmalla resonanssitaajuudella (rTMSRF-MIN).
3. Vertaa neuroanatomista jakautumista ja kohdepiirin sitoutumisastetta rTMS RF-MAX- ja rTMS RF-MIN -stimulaatiolla. H3: Kokoaivojen EEG-lähteen lokalisointi näyttää selkeän jakauman ja alueellisen aivojen aktivoitumisen asteen rTMSRF-MAX:n ja rTMSRF-MIN:n jälkeen, ja rTMSRF-MAX-piirit, joiden on aiemmin raportoitu liittyvän paremmin masennuslääkevasteeseen.

rTMS annetaan tyypillisesti vasempaan dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC) taajuudella 10 Hz, ja naturalistisessa ympäristössä vasteprosentti on 41-56 %. MDD:n rTMS-hoidon tuloksia on kiireesti parannettava, koska sitä saavat potilaat ovat kroonisesti ja vakavimmin sairaita, ja heillä on suurin riski tehdä itsemurha.

MDD:tä pidetään yhä useammin aivojen piirien häiriönä yksittäisten aivojen alueiden sijaan Kliinisen vasteen puute rTMS-hoidolle käsitellään epäonnistumisena kytkeytyä aivopiiriin stimulaatiokohdan kautta. On käynyt selväksi, että rTMS:n vaikutukset leviävät stimulaatiokohteen ulkopuolelle ja vaikuttavat alueiden verkostoon, joilla on vahvat toiminnalliset yhteydet stimulaatiokohtaan. rTMS:n terapeuttinen hyöty näyttää osittain perustuvan laajalle levinneen verkkotoimintojen modulaatioon. Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että tavanomaisen 10 Hz rTMS-hoidon kliiniset tulokset ennustettiin vahvimmin rTMS:n aiheuttamien muutosten perusteella elektroenkefalografisen (EEG) verkkoyhteydessä pikemminkin kuin värähtelytehon muutoksilla. Tarkemmin sanottuna tutkijat osoittivat, että taajuusspektrien samankaltaisuus alfakaistalla (alfaspektrikorrelaatio, liitettävyysmetriikka) frontaali- ja parietaalialueen välillä yhden 3 000 pulssin 10 Hz rTMS-istunnon jälkeen oli vahva ennustaja tulokselle täysi rTMS-hoitojakso.

Tutkimus rTMS-tulosten parantamiseksi on keskittynyt "henkilökohtaiseen lääketieteeseen" -lähestymistapaan, jossa rTMS-stimulaatioparametreja säädetään parantamaan aivopiirien sitoutumista yksilöllisesti. Yksi lähestymistapa piirin sitoutumisen tehostamiseen on ollut säätää neuroanatomista aluetta, jolle stimulaatiota annetaan. Tämä lähestymistapa perustuu havaintoihin, jotka korostavat DLPFC-yhteyden merkitystä syvemmille rakenteille (esim. subgenual anterior cingulate) ja kuvantamistietojen meta-analyyseihin, jotka viittaavat siihen, että MDD:n erilliset oirebiotyypit voivat reagoida ensisijaisesti erilaisiin kiinnostaviin stimulaatioalueisiin (ROI). Tämän ehdotuksen innovaationa on tutkia stimulaation taajuutta henkilökohtaisen rTMS:n perustana. MDD-hoidon on raportoitu olevan tehokas käyttämällä stimulaatiotaajuuksia 1–50 Hz, mutta jotkut henkilöt voivat reagoida hoitoon yhdellä taajuudella, mutta eivät toisella. Henkilökohtaista ROI-kohdistusta tutkitaan systemaattisesti, mutta yksilöllinen tiheyskohdistus on jäänyt suurelta osin tutkimatta. Tämä on yllättävää, koska yksi rTMS:n välittömistä vaikutuksista on värähtelyjen sitominen taustalla olevaan aivokuoreen stimulaation taajuuden mukaiseksi. Muutokset värähtelyissä leviävät nopeasti aivojen verkkojen kautta toisiinsa liittyville aivoalueille ja voivat liittyä rTMS:n terapeuttiseen mekanismiin. Siksi stimulaation taajuus on tärkeä parametri, joka on otettava huomioon tutkittaessa tapoja parantaa rTMS:n tehokkuutta MDD:lle.

Tutkijat ovat olettaneet, että rTMS-stimulaatio yksilön RF:llä voi tuottaa suuremman terapeuttisen hyödyn kuin stimulaatio yhdellä yhteisellä taajuudella (eli 10 Hz) kaikille potilaille. Tutkijat kehittivät uuden menetelmän, joka mahdollistaa radiotaajuuksien tunnistamisen tietyssä verkossa kullekin yksilölle. Tämä menetelmä perustuu TMS-EEG-taajuuskyselyparadigmaan, joka tutkii taajuuksien resonanssiominaisuuksia aina 18 Hz asti L DLPFC:hen kytketyissä piireissä. Tutkijat käyttivät tätä TMS-EEG-kyselyparadigmaa määrittääkseen maksimaalisen RF:n (RFMAX) 56 MDD-potilaalla ennen ensimmäisen rTMS-hoidon aloittamista. Vaikka 10 Hz oli joillekin potilaille RFMAX, 73 %:lla oli RFMAX alfa-kaistan ulkopuolella ja näin ollen kaukana 10 Hz:n stimulaatioprotokollasta, joka sisältää yleisen käytäntöstandardin rTMS-hoidolle. Tämä viittaa siihen, että monet potilaat voisivat mahdollisesti hyötyä RF-lähestymistavasta hoitoon.

Pilottityö viittaa siihen, että RF-stimulaatio indusoi merkittäviä muutoksia sekä MDD-oireissa että piirin liitettävyydessä vasempaan DLPFC:hen liittyen. RF rTMS (rTMS RF) -hoidon kliinisen merkityksen testaamiseksi tutkijat tutkivat RFMAX-stimulaation vaikutuksia varhaisten oireiden paranemiseen (ESI) potilailla, joilla on MDD. ESI havaitaan tavallisesti 10 päivittäisen MDD:n rTMS-hoidon jälkeen; ryhmämme ja muut ovat osoittaneet, että se liittyy suurella todennäköisyydellä täyden kliinisen vasteen saavuttamiseen täyden hoitojakson lopussa. Prospektiivisessa pilottitutkimuksessa 56 koehenkilöä sai 10 (kerran päivässä) rTMS-istuntoa joko maksimitaajuudella (rTMSRF-MAX) (N=23) tai taajuudella, joka ei ollut korkein RF (ei-RF) (N). =33) .Kytkentä vasemmassa DLPFC-pohjaisessa piirissä (mitattuna EEG-spektrikorrelaatiokertoimella [SCC]) osoitti merkittävästi suurempia lisäyksiä rTMSRF-MAX:lla kuin ei-RF-stimulaatiolla esiintyvät masennusoireet (mitattuna Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9), parani keskimäärin 32 %, merkittävästi enemmän kuin potilasryhmä, joka sai tavanomaista rTMS-hoitoa (13 %, T-testi p = 0,03). Nämä alustavat havainnot viittaavat siihen, että TMS-EEG-kyselymenetelmää voidaan käyttää tunnistamaan yksittäisiä RF-signaaleja, jotka tarjoavat vahvemman sitoutumisen kohdepiiriin, ja että tämä voi johtaa tavallista rTMS-stimulaatiota suurempiin oireiden paranemiseen.

Muut alustavat tiedot viittaavat siihen, että RF-stimulaatio aktivoi luotettavasti tietyn aivopiirin. Niillä 23 henkilöllä, joille tehtiin RF-hoitoa, havaittiin lisääntynyt yhteys (mitattuna EEG-spektrikorrelaatiokertoimilla) vasemman DLPFC:n stimulaatiokohdan (merkitty F3-elektrodilla) ja kahdenvälisten prefrontaalien ja vasemman parietaalialueen elektrodien välillä. Nämä alueet muodostavat empiirisesti johdetun kohdepiirin, jota tutkijat tarkastelevat ehdotuksemme toisessa tavoitteessa.

Näiden pilottitutkimusten tulokset tarjoavat vakuuttavia todisteita siitä, että eri taajuuksien stimulaation vaikutusten tutkiminen yhdellä neuroanatomisella alueella (vasemmalla DLPFC) paljastaa kohdepiiristä fysiologisia tietoja, joita voidaan hyödyntää rTMS-hoidon personoinnissa valitsemalla stimulaatiotaajuuden, joka johtaa varhaiset muutokset yhteyksissä ja oireiden paraneminen. RF-lähestymistavan mekanistinen ymmärrys ja validointi on kuitenkin tarpeen, ennen kuin siihen voidaan luottaa kliinisenä menetelmänä. Tämän projektin havainnot voisivat edistää merkittävästi rTMS-hoidon yksilöllisen lääketieteellisen lähestymistavan tavoitetta. Tutkimussuunnittelu Tutkijat tunnistavat osallistujan yksilölliset resonanssitaajuudet (RF) sarjalla 5-18 Hz:n pulssijonoja 0,5 Hz:n välein. 27 ainutlaatuista taajuutta, toimitetaan satunnaisessa järjestyksessä. Koko toimenpide kestää 35 minuuttia. Tutkijat suorittavat tämän toimenpiteen 3 kertaa 3 päivän aikana, 1 toimenpide päivässä. Istunnot jaetaan 48 tunnin välein. Tämän jälkeen tutkijat määrittävät optimaalisen resonanssitaajuuden asettamalla kaikki kyselyn taajuudet paremmuusjärjestykseen perustuen niiden aikaansaamien yhteysmuutosten asteeseen määritellyssä kohdepiirissä. Optimaalinen RF (RFMAX) on stimulaatiotaajuus, joka on korkein liitettävyyden lisääntymisen (RFMAX) suhteen. RFMIN on alhaisin luokiteltu taajuus. Tämän jälkeen osallistujat käyvät läpi kuusi rTMS "hoito"-istuntoa: kaksi RFMAX:lla, kaksi RFMIN:llä, kaksi 10 Hz:llä satunnaisessa järjestyksessä. Kaksi istuntoa samalla tiheydellä pidetään samana päivänä, ja niiden välillä on 1 tunnin tauko. Istunnot jaetaan 48 tunnin välein.