Resonansfrekvens rTMS: A Novel Approach to Target Circuit Modulation in Major Depressive Disorder (R01RF)

Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) er en effektiv behandling for alvorlig depressiv lidelse (MDD), men responsratene varierer sterkt mellom individer. Klinisk forbedring med rTMS antas å reflektere engasjementet til en mål stemningsregulerende krets. Denne innovative studien tar sikte på å forbedre målkretsens engasjement gjennom stimulering ved et individs optimale resonansfrekvens (RF). Kretstilkobling opprettholdes av oscillasjoner ved en eller flere RF-er som er spesifikke for den kretsen for den personen. Personalisering av stimuleringsfrekvens er en mulighet til å optimalisere effektiviteten av repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS), men det har ikke vært noen metode for å identifisere optimal RF for rTMS-behandling på en pasientspesifikk måte. Etterforskerne utviklet en ny rTMS-elektroencefalografi (TMS-EEG) "avhør"-metode som identifiserer RF-er ved å undersøke graden av resonans indusert av stimuleringsfrekvenser fra 5-18 Hz for en målkrets med opprinnelse i venstre dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). Frekvenser blir deretter rangert basert på resonansegenskaper (graden de øker tilkoblingen i målkretsen) og den høyest rangerte frekvensen identifiseres. Pilotdataene antyder at MDD-behandling ved maksimal RF (rTMSRF-MAX) raskt modifiserer tilkobling og fører til tidlig symptomforbedring, og gir foreløpig støtte for en RF-basert personlig tilnærming til rTMS.

Dette prosjektet vil gi en mekanistisk forståelse og validering av RF-tilnærmingen gjennom tre mål og hypoteser:

1. Etablere påliteligheten til en metode for RF-bestemmelse i en DLPFC-basert målkrets. H1: Et individs RF medianverdier og rangeringer vil være stabile over gjentatte målinger.
2. Vis overlegen nevrofysiologisk engasjement av målkretsen med rTMSRF-MAX-stimulering. H2: rTMSRF-MAX vil være assosiert med større økninger i tilkobling i en venstre DLPFC-basert målkrets enn rTMS ved den lavest rangerte resonansfrekvensen (rTMSRF-MIN).
3. Kontrast den nevroanatomiske distribusjonen og graden av målkretsens engasjement med rTMS RF-MAX og rTMS RF-MIN stimulering. H3: Helhjerne-EEG-kildelokalisering vil vise en distinkt distribusjon og grad av regional hjerneaktivering etter rTMSRF-MAX og rTMSRF-MIN, med rTMSRF-MAX bedre engasjerende kretser som tidligere er rapportert å være relatert til antidepressiv respons.

rTMS administreres vanligvis til venstre dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) med en frekvens på 10 Hz, og i naturalistiske omgivelser varierer responsratene fra 41-56 %. Det er et presserende udekket behov for å forbedre resultatene av rTMS-behandling for MDD, ettersom pasientene som får den er de mest kronisk og alvorlig syke med høyest risiko for fullført selvmord.

MDD blir i økende grad konseptualisert som en forstyrrelse i hjernekretsløp i stedet for individuelle hjerneregioner. Mangel på klinisk respons på rTMS-behandling blir konseptualisert som en svikt i å engasjere hjernekretsløp gjennom stimuleringsstedet. Det har blitt klart at effektene av rTMS forplanter seg utenfor stimuleringsmålet og påvirker et nettverk av regioner med sterke funksjonelle forbindelser til stimuleringsstedet. Den terapeutiske fordelen med rTMS ser ut til å være delvis basert på moduleringen av utbredt nettverksfunksjon. Etterforskerne har tidligere vist at det kliniske resultatet av standard 10 Hz rTMS-behandling ble mest robust forutsagt av rTMS-induserte endringer i elektroencefalografisk (EEG) nettverkstilkobling snarere enn av endringer i oscillerende kraft. Spesifikt viste etterforskerne at likheten til frekvensspektrene i alfabåndet (alfaspektral korrelasjon, en tilkoblingsmetrikk) mellom frontal- og parietalregionen etter en enkelt 3000-pulsøkt på 10 Hz rTMS var en robust prediktor for utfall etter en fullt forløp med rTMS-behandlinger.

Forskning for å forbedre rTMS-resultater har fokusert på en "personlig medisin"-tilnærming der rTMS-stimuleringsparametere justeres for å forbedre engasjementet av hjernekretsløp på individuell basis. En tilnærming for å forbedre kretsengasjementet har vært å justere den nevroanatomiske regionen som stimulering administreres til. Denne tilnærmingen er basert på funn som understreker viktigheten av DLPFC-tilkobling til dypere strukturer (f.eks. subgenual anterior cingulate) og metaanalyser av bildedata som antyder at distinkte symptombiotyper av MDD kan reagere fortrinnsvis på ulike stimuleringsregioner av interesse (ROI). innovasjonen i dette forslaget er å utforske stimuleringsfrekvensen som grunnlag for personlig tilpasset rTMS. MDD-behandling har blitt rapportert å være effektiv ved bruk av stimuleringsfrekvenser fra 1-50 Hz, men noen individer kan reagere på behandling ved én frekvens, men ikke en annen. Mens personlig ROI-målretting blir systematisk utforsket, har individualisert frekvensmålretting stort sett vært uutforsket. Dette er overraskende fordi en umiddelbar effekt av rTMS er medføring av oscillasjoner i underliggende cortex for å matche stimuleringsfrekvensen. Endringer i oscillasjoner sprer seg raskt gjennom hjernenettverk til relaterte hjerneregioner og kan være relatert til den terapeutiske mekanismen til rTMS Stimuleringsfrekvens utgjør derfor en viktig parameter å vurdere når man undersøker måter å forbedre rTMS-effektiviteten for MDD.

Etterforskerne har antatt at rTMS-stimulering ved et individs RF kan gi større terapeutisk fordel enn stimulering ved en enkelt felles frekvens (dvs. 10 Hz) for alle pasienter. Etterforskerne utviklet en ny metode som gjør det mulig å identifisere RF-er innenfor et spesifikt nettverk for hver enkelt. Denne metoden er basert på et TMS-EEG frekvensspørringsparadigme som undersøker resonansegenskapene til frekvenser opp til 18 Hz i kretser koblet til L DLPFC. Etterforskerne brukte dette TMS-EEG-avhørsparadigmet for å bestemme maksimal RF (RFMAX) hos 56 MDD-pasienter før de startet sin første rTMS-behandling. Mens 10 Hz var en RFMAX for noen pasienter, hadde 73 % RFMAX utenfor alfabåndet og dermed fjernt fra 10 Hz stimuleringsprotokollen som utgjør en vanlig praksisstandard for rTMS-behandling. Dette antyder at mange pasienter potensielt kan ha nytte av en RF-tilnærming til behandling.

Pilotarbeidet antyder at RF-stimulering induserer betydelige endringer i både MDD-symptomer og kretstilkobling som involverer venstre DLPFC. For å teste den kliniske betydningen av RF rTMS (rTMS RF) behandlingstilnærmingen, undersøkte etterforskerne effekten av RFMAX-stimulering på tidlig symptomforbedring (ESI) hos pasienter med MDD. ESI ses ofte etter 10 daglige rTMS-behandlinger for MDD; vår gruppe og andre har vist at det er forbundet med høy sannsynlighet for full klinisk respons ved slutten av et fullt behandlingsforløp. I en prospektiv pilotstudie mottok 56 forsøkspersoner 10 (en gang daglig) økter med rTMS ved enten maksimal RF (rTMSRF-MAX) (N=23) eller en frekvens som ikke var den høyest rangerte RF (ikke-RF) (N) =33) .Tilkobling i en venstre DLPFC-basert krets (målt med EEG Spectral Correlation Coefficient [SCC]) viste signifikant større økninger med rTMSRF-MAX enn ikke-RF stimuleringsdepressive symptomer (som målt ved Pasient Health Questionnaire-9, PHQ-9), forbedret seg i gjennomsnitt med 32 %, signifikant mer enn pasientgruppen som fikk standard rTMS-behandling (13 %, T-test p = 0,03). Disse foreløpige funnene tyder på at TMS-EEG-avhørsmetoden kan brukes til å identifisere individuelle RF-er som gir sterkere engasjement av en målkrets, og at å gjøre det kan føre til større symptomforbedring enn konvensjonell rTMS-stimulering.

Ytterligere foreløpige data tyder på at RF-stimulering pålitelig aktiverer en spesifikk hjernekrets. Hos de 23 forsøkspersonene som gjennomgikk RF-behandling ble økt tilkobling (målt ved EEG-spektrale korrelasjonskoeffisienter) sett mellom stimuleringsstedet i venstre DLPFC (indikert med F3-elektroden) og elektroder i de bilaterale prefrontale og venstre parietale områdene. Disse regionene utgjør den empirisk utledede målkretsen som etterforskerne vil undersøke i det andre målet med vårt forslag.

Resultatene av disse pilotstudiene gir overbevisende bevis på at avhør av effektene av ulike stimuleringsfrekvenser ved en enkelt nevroanatomisk region (venstre DLPFC) avslører fysiologiske data om en målkrets som kan utnyttes for å tilpasse rTMS-behandling gjennom valg av en stimuleringsfrekvens som fører til tidlige endringer i tilkobling og symptomforbedring. Større mekanistisk forståelse og validering av RF-tilnærmingen er imidlertid nødvendig før den kan stoles på som en klinisk metode. Funn fra dette prosjektet kan i betydelig grad fremme målet om en personlig medisintilnærming til rTMS-behandling Studiedesign Utforskerne vil identifisere deltakerens individuelle resonansfrekvenser (RF) ved hjelp av en serie pulstog mellom 5-18 Hz med 0,5 Hz-intervaller, med totalt intervaller på 0,5 Hz. av 27 unike frekvenser, levert i tilfeldig rekkefølge. Den totale prosedyren tar 35 minutter. Etterforskerne vil gjennomføre denne prosedyren 3 ganger i løpet av 3 dager, 1 prosedyre per dag. Øktene vil være adskilt med 48 timer. Etterforskerne vil deretter bestemme den optimale resonansfrekvensen ved å rangere alle utspurte frekvenser basert på deres grad av fremkalte tilkoblingsendringer innenfor den definerte målkretsen. Den optimale RF (RFMAX) vil være stimuleringsfrekvensen som rangerer høyest med hensyn til tilkoblingsøkning (RFMAX). RFMIN er den lavest rangerte frekvensen. Deltakerne vil deretter gjennomgå seks rTMS "behandling" økter: to ved RFMAX, to ved RFMIN, to ved 10 Hz i tilfeldig rekkefølge. De to øktene med samme frekvens vil bli administrert på samme dag, atskilt med 1 times pause. Øktene vil være adskilt med 48 timer.