RTMS o częstotliwości rezonansowej: nowatorskie podejście do modulacji obwodu docelowego w dużym zaburzeniu depresyjnym (R01RF)

Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) jest skuteczną metodą leczenia dużych zaburzeń depresyjnych (MDD), ale wskaźniki odpowiedzi są bardzo zróżnicowane u poszczególnych osób. Uważa się, że poprawa kliniczna po zastosowaniu rTMS odzwierciedla zaangażowanie docelowego obwodu regulującego nastrój. To innowacyjne badanie ma na celu zwiększenie zaangażowania obwodu docelowego poprzez stymulację przy optymalnej dla danej osoby częstotliwości rezonansowej (RF). Łączność obwodu jest utrzymywana przez oscylacje w jednym lub większej liczbie częstotliwości RF specyficznych dla tego obwodu dla tej osoby. Personalizacja częstotliwości stymulacji umożliwia optymalizację skuteczności powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS), nie ma jednak metody pozwalającej określić optymalną częstotliwość RF dla leczenia rTMS w sposób dostosowany do konkretnego pacjenta. Badacze opracowali nowatorską metodę „przesłuchania” rTMS-elektroencefalografii (TMS-EEG), która identyfikuje RF poprzez badanie stopnia rezonansu indukowanego przez częstotliwości stymulacji od 5 do 18 Hz dla obwodu docelowego pochodzącego z lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC). Częstotliwości są następnie szeregowane na podstawie właściwości rezonansowych (stopnia, w jakim zwiększają łączność w obwodzie docelowym) i identyfikowana jest częstotliwość najwyżej sklasyfikowana. Dane pilotażowe sugerują, że leczenie MDD przy maksymalnej częstotliwości RF (rTMSRF-MAX) szybko modyfikuje łączność i prowadzi do wczesnej poprawy objawów, zapewniając wstępne wsparcie dla spersonalizowanego podejścia do rTMS opartego na częstotliwości radiowej.

Projekt ten zapewni mechanistyczne zrozumienie i walidację podejścia RF poprzez trzy cele i hipotezy:

1. Ustalenie wiarygodności metody określania częstotliwości radiowej w obwodzie docelowym opartym na DLPFC. H1: Mediana wartości RF i rankingi danej osoby będą stabilne w przypadku powtarzanych pomiarów.
2. Wykaż doskonałe zaangażowanie neurofizjologiczne obwodu docelowego za pomocą stymulacji rTMSRF-MAX. H2: rTMSRF-MAX będzie powiązany z większym wzrostem łączności w lewym obwodzie docelowym opartym na DLPFC niż rTMS przy najniższej częstotliwości rezonansowej (rTMSRF-MIN).
3. Porównaj rozkład neuroanatomiczny i stopień zaangażowania obwodu docelowego przez stymulację rTMS RF-MAX i rTMS RF-MIN. H3: Lokalizacja źródła EEG całego mózgu będzie wykazywać wyraźny rozkład i stopień regionalnej aktywacji mózgu po rTMSRF-MAX i rTMSRF-MIN, przy czym rTMSRF-MAX lepiej angażuje obwody, o których wcześniej donoszono, że są powiązane z reakcją przeciwdepresyjną.

rTMS zazwyczaj podaje się do lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) z częstotliwością 10 Hz, a w ustawieniu naturalistycznym współczynnik odpowiedzi waha się od 41–56%. Istnieje pilna niezaspokojona potrzeba poprawy wyników leczenia MDD rTMS, ponieważ pacjenci, którzy go otrzymują, są najbardziej przewlekle i ciężko chorzy, z najwyższym ryzykiem samobójstwa.

MDD jest coraz częściej definiowana jako zaburzenie obwodów mózgowych, a nie poszczególnych obszarów mózgu. Brak odpowiedzi klinicznej na leczenie rTMS jest konceptualizowany jako brak zaangażowania obwodów mózgowych przez miejsce stymulacji. Stało się jasne, że efekty rTMS rozprzestrzeniają się poza cel stymulacji i wpływają na sieć regionów o silnych połączeniach funkcjonalnych z miejscem stymulacji. Wydaje się, że korzyści terapeutyczne rTMS częściowo opierają się na modulacji powszechnych funkcji sieci. Badacze wykazali wcześniej, że wynik kliniczny standardowego leczenia rTMS 10 Hz można było najlepiej przewidzieć na podstawie wywołanych rTMS zmian w łączności sieci elektroencefalograficznej (EEG), a nie na podstawie zmian mocy oscylacyjnej. W szczególności badacze wykazali, że podobieństwo widm częstotliwości w paśmie alfa (korelacja widma alfa, metryka łączności) między obszarem czołowym i ciemieniowym po pojedynczej sesji rTMS o częstotliwości 10 Hz z częstotliwością 3000 impulsów było solidnym czynnikiem predykcyjnym wyniku po pełny cykl zabiegów rTMS.

Badania mające na celu poprawę wyników rTMS skupiały się na podejściu „medycyny spersonalizowanej”, w którym parametry stymulacji rTMS są dostosowywane w celu indywidualnej poprawy zaangażowania obwodów mózgowych. Jednym ze sposobów zwiększania zaangażowania obwodów jest dostosowanie obszaru neuroanatomicznego, na który aplikowana jest stymulacja. Podejście to opiera się na ustaleniach, które podkreślają znaczenie łączności DLPFC z głębszymi strukturami (np. podkolanowym przednim zakrętem obręczy) i metaanalizach danych obrazowych sugerujących, że różne biotypy objawów MDD mogą preferencyjnie reagować na różne interesujące obszary stymulacji (ROI). Innowacją tej propozycji jest zbadanie częstotliwości stymulacji jako podstawy spersonalizowanego rTMS. Donoszono, że leczenie MDD jest skuteczne przy użyciu częstotliwości stymulacji od 1 do 50 Hz, ale niektóre osoby mogą reagować na leczenie przy jednej częstotliwości, ale nie na innej. Chociaż systematycznie bada się spersonalizowane kierowanie ROI, zindywidualizowane kierowanie na częstotliwość pozostaje w dużej mierze niezbadane. Jest to zaskakujące, ponieważ jednym z natychmiastowych efektów rTMS jest porywanie oscylacji w korze mózgowej w celu dopasowania do częstotliwości stymulacji. Zmiany w oscylacjach szybko rozprzestrzeniają się poprzez sieci mózgowe do powiązanych obszarów mózgu i mogą być powiązane z mechanizmem terapeutycznym rTMS. Częstotliwość stymulacji stanowi zatem ważny parametr do rozważenia przy badaniu sposobów zwiększenia skuteczności rTMS w leczeniu MDD.

Badacze postawili hipotezę, że stymulacja rTMS przy częstotliwości RF danej osoby może przynieść większe korzyści terapeutyczne niż stymulacja przy jednej wspólnej częstotliwości (tj. 10 Hz) u wszystkich pacjentów. Badacze opracowali nowatorską metodę, która umożliwia identyfikację RF w określonej sieci dla każdej osoby. Metoda ta opiera się na paradygmacie badania częstotliwości TMS-EEG, który bada charakterystykę rezonansową częstotliwości do 18 Hz w obwodach podłączonych do L DLPFC. Badacze wykorzystali ten paradygmat przesłuchań TMS-EEG w celu określenia maksymalnego RF (RFMAX) u 56 pacjentów z MDD przed rozpoczęciem pierwszego leczenia rTMS. Podczas gdy dla niektórych pacjentów częstotliwość 10 Hz była RFMAX, u 73% RFMAX znajdował się poza pasmem alfa, a zatem był odległy od protokołu stymulacji 10 Hz, który stanowi powszechny standard praktyki w leczeniu rTMS. Sugeruje to, że wielu pacjentów mogłoby potencjalnie odnieść korzyść z leczenia metodą RF.

Prace pilotażowe sugerują, że stymulacja RF wywołuje znaczące zmiany zarówno w objawach MDD, jak i łączności obwodów z udziałem lewego DLPFC. Aby przetestować znaczenie kliniczne podejścia terapeutycznego RF rTMS (rTMS RF), badacze zbadali wpływ stymulacji RFMAX na poprawę wczesnych objawów (ESI) u pacjentów z MDD. ESI często obserwuje się po 10 codziennych sesjach leczenia rTMS w przypadku MDD; nasza grupa i inni wykazali, że wiąże się to z dużym prawdopodobieństwem pełnej odpowiedzi klinicznej na koniec pełnego cyklu leczenia. W prospektywnym badaniu pilotażowym 56 pacjentów otrzymało 10 sesji rTMS (raz dziennie) przy maksymalnej częstotliwości RF (rTMSRF-MAX) (N=23) lub częstotliwości, która nie była najwyżej ocenianą częstotliwością RF (bez RF) (N =33). Łączność w lewym obwodzie opartym na DLPFC (mierzona za pomocą współczynnika korelacji widmowej EEG [SCC]) wykazała znacząco większy wzrost w przypadku rTMSRF-MAX niż objawy depresyjne bez stymulacji RF (mierzone za pomocą Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta-9, PHQ-9), poprawa średnio o 32%, istotnie większa niż w grupie pacjentów, którzy otrzymali standardowe leczenie rTMS (13%, test T p = 0,03). Te wstępne ustalenia sugerują, że metodę przesłuchań TMS-EEG można zastosować do identyfikacji poszczególnych częstotliwości RF, które zapewniają silniejsze zaangażowanie obwodu docelowego, i że może to prowadzić do większej poprawy objawów niż konwencjonalna stymulacja rTMS.

Dodatkowe wstępne dane sugerują, że stymulacja RF niezawodnie aktywuje określony obwód mózgowy. U 23 pacjentów poddanych leczeniu RF zaobserwowano zwiększoną łączność (mierzoną za pomocą współczynników korelacji widmowej EEG) pomiędzy miejscem stymulacji w lewym DLPFC (wskazanym przez elektrodę F3) a elektrodami w obustronnym obszarze przedczołowym i lewym ciemieniowym. Regiony te stanowią empirycznie wyprowadzony obwód docelowy, który badacze zbadają w ramach drugiego celu naszej propozycji.

Wyniki tych badań pilotażowych dostarczają przekonujących dowodów na to, że badanie wpływu różnych częstotliwości stymulacji w pojedynczym obszarze neuroanatomicznym (po lewej stronie DLPFC) ujawnia dane fizjologiczne dotyczące docelowego obwodu, które można wykorzystać do personalizacji leczenia rTMS poprzez wybór częstotliwości stymulacji, która prowadzi do wczesne zmiany w łączności i poprawa objawów. Wymagane jest jednak większe zrozumienie mechanistyczne i walidacja podejścia RF, zanim będzie można na nim polegać jako na metodzie klinicznej. Wyniki tego projektu mogą znacząco przyczynić się do osiągnięcia celu, jakim jest podejście medycyny spersonalizowanej do leczenia rTMS Projekt badania Badacze zidentyfikują indywidualne częstotliwości rezonansowe (RF) uczestnika za pomocą serii ciągów impulsów w zakresie od 5 do 18 Hz w odstępach co 0,5 Hz, łącznie z 27 unikalnych częstotliwości, dostarczanych w losowej kolejności. Cała procedura trwa 35 minut. Badacze przeprowadzą tę procedurę 3 razy w ciągu 3 dni, 1 zabieg dziennie. Sesje będą oddzielone 48 godzinami. Następnie badacze określą optymalną częstotliwość rezonansową, klasyfikując wszystkie badane częstotliwości na podstawie stopnia wywołanych przez nie zmian w łączności w określonym obwodzie docelowym. Optymalna częstotliwość RF (RFMAX) będzie częstotliwością stymulacji, która zajmuje najwyższą pozycję pod względem wzrostu łączności (RFMAX). RFMIN to najniższa częstotliwość w rankingu. Następnie uczestnicy przejdą sześć sesji „leczenia” rTMS: dwie przy RFMAX, dwie przy RFMIN i dwie przy 10 Hz w losowej kolejności. Dwie sesje o tej samej częstotliwości odbędą się tego samego dnia, z 1-godzinną przerwą. Sesje będą oddzielone 48 godzinami.