EMTr de frequência ressonante: uma nova abordagem para modulação de circuito alvo no transtorno depressivo maior (R01RF)

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é um tratamento eficaz para o transtorno depressivo maior (TDM), mas as taxas de resposta são altamente variáveis ​​entre os indivíduos. Acredita-se que a melhora clínica com a EMTr reflita o envolvimento de um circuito alvo de regulação do humor. Este estudo inovador visa melhorar o envolvimento do circuito alvo por meio da estimulação na frequência ressonante (RF) ideal de um indivíduo. A conectividade do circuito é mantida por oscilações em um ou mais RFs específicos daquele circuito para aquele indivíduo. Personalizar a frequência de estimulação é uma oportunidade para otimizar a eficácia da estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr), mas não existe nenhum método para identificar a RF ideal para o tratamento de EMTr de uma forma específica do paciente. Os investigadores desenvolveram um novo método de "interrogatório" de eletroencefalografia rTMS (TMS-EEG) que identifica RFs examinando o grau de ressonância induzida por frequências de estimulação de 5-18 Hz para um circuito alvo originado no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC). As frequências são então classificadas com base nas propriedades de ressonância (grau em que aumentam a conectividade no circuito alvo) e a frequência com classificação mais alta é identificada. Os dados piloto sugerem que o tratamento de TDM com FR máxima (EMTrr-MAX) modifica rapidamente a conectividade e leva à melhora precoce dos sintomas, fornecendo suporte preliminar para uma abordagem personalizada baseada em RF para EMTr.

Este projeto fornecerá uma compreensão mecanicista e validação da abordagem de RF através de três objetivos e hipóteses:

1. Estabeleça a confiabilidade de um método para determinação de RF em um circuito alvo baseado em DLPFC. H1: Os valores e classificações medianas de RF de um indivíduo serão estáveis ​​em medições repetidas.
2. Demonstre envolvimento neurofisiológico superior do circuito alvo com estimulação rTMSRF-MAX. H2: rTMSRF-MAX estará associado a maiores aumentos na conectividade em um circuito alvo baseado em DLPFC esquerdo do que rTMS na frequência ressonante classificada mais baixa (rTMSRF-MIN).
3. Compare a distribuição neuroanatômica e o grau de envolvimento do circuito alvo pela estimulação EMTr RF-MAX e EMTr RF-MIN. H3: A localização da fonte de EEG de todo o cérebro exibirá uma distribuição distinta e um grau de ativação cerebral regional após rTMSRF-MAX e rTMSRF-MIN, com rTMSRF-MAX circuitos de melhor envolvimento previamente relatados como relacionados à resposta antidepressiva.

A EMTr normalmente é administrada no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) a uma frequência de 10 Hz e no ambiente naturalista, as taxas de resposta variam de 41 a 56%. Há uma necessidade urgente e não atendida de melhorar os resultados do tratamento com EMTr para TDM, já que os pacientes que o recebem são os mais cronicamente e gravemente doentes, com maior risco de suicídio consumado.

O TDM é cada vez mais conceituado como um distúrbio dos circuitos cerebrais, em vez de regiões cerebrais individuais. A falta de resposta clínica ao tratamento com EMTr é conceituada como uma falha no envolvimento dos circuitos cerebrais através do local de estimulação. Tornou-se claro que os efeitos da EMTr se propagam além do alvo de estimulação e afetam uma rede de regiões com fortes conexões funcionais com o local de estimulação. O benefício terapêutico da EMTr parece basear-se em parte na modulação da função de rede generalizada. Os investigadores demonstraram anteriormente que o resultado clínico do tratamento padrão com EMTr de 10 Hz foi previsto de forma mais robusta pelas alterações induzidas pela EMTr na conectividade da rede eletroencefalográfica (EEG), em vez de por alterações na potência oscilatória. Especificamente, os investigadores mostraram que a semelhança dos espectros de frequência na banda alfa (correlação espectral alfa, uma métrica de conectividade) entre as regiões frontal e parietal após uma única sessão de 3.000 pulsos de EMTr de 10 Hz foi um preditor robusto de resultado após um curso completo de tratamentos de EMTr.

A pesquisa para melhorar os resultados da EMTr concentrou-se em uma abordagem de "medicina personalizada", na qual os parâmetros de estimulação da EMTr são ajustados para melhorar o envolvimento dos circuitos cerebrais individualmente. Uma abordagem para melhorar o envolvimento do circuito tem sido ajustar a região neuroanatómica à qual a estimulação é administrada. Esta abordagem é baseada em descobertas que enfatizam a importância da conectividade DLPFC a estruturas mais profundas (por exemplo, cingulado anterior subgenual) e meta-análises de dados de imagem sugerindo que biótipos de sintomas distintos de TDM podem responder preferencialmente a diferentes regiões de estimulação de interesse (ROIs). A inovação desta proposta é explorar a frequência de estimulação como base para EMTr personalizada. Foi relatado que o tratamento com MDD é eficaz usando frequências de estimulação de 1 a 50 Hz, mas alguns indivíduos podem responder ao tratamento em uma frequência, mas não em outra. Embora a segmentação personalizada do ROI esteja sendo sistematicamente explorada, a segmentação por frequência individualizada permanece em grande parte inexplorada. Isto é surpreendente porque um efeito imediato da EMTr é o arrastamento de oscilações no córtex subjacente para corresponder à frequência de estimulação. Mudanças nas oscilações se espalham rapidamente pelas redes cerebrais para regiões cerebrais relacionadas e podem estar relacionadas ao mecanismo terapêutico da EMTr. A frequência de estimulação constitui, portanto, um parâmetro importante a ser considerado ao investigar maneiras de aumentar a eficácia da EMTr para o TDM.

Os investigadores levantaram a hipótese de que a estimulação rTMS na RF de um indivíduo pode produzir maior benefício terapêutico do que a estimulação em uma única frequência comum (ou seja, 10 Hz) para todos os pacientes. Os investigadores desenvolveram um novo método que permite a identificação de RFs dentro de uma rede específica para cada indivíduo. Este método é baseado em um paradigma de interrogação de frequência TMS-EEG que examina as características de ressonância de frequências de até 18 Hz em circuitos conectados ao L DLPFC. Os investigadores usaram este paradigma de interrogação TMS-EEG para determinar o FR máximo (RFMAX) em 56 pacientes com TDM antes de iniciar seu primeiro tratamento com EMTr. Embora 10 Hz fosse um RFMAX para alguns pacientes, 73% tinham RFMAX fora da banda alfa e, portanto, distante do protocolo de estimulação de 10 Hz que constitui um padrão de prática comum para o tratamento de EMTr. Isto sugere que muitos pacientes poderiam se beneficiar potencialmente de uma abordagem de tratamento com RF.

O trabalho piloto sugere que a estimulação por RF induz mudanças significativas tanto nos sintomas de TDM quanto na conectividade do circuito envolvendo o DLPFC esquerdo. A fim de testar o significado clínico da abordagem de tratamento RF rTMS (rTMS RF), os investigadores examinaram os efeitos da estimulação RFMAX na melhora precoce dos sintomas (ESI) em pacientes com TDM. A ESI é comumente observada após 10 sessões diárias de tratamento com EMTr para TDM; nosso grupo e outros demonstraram que isso está associado a uma alta probabilidade de resposta clínica completa ao final de um tratamento completo. Em um estudo piloto prospectivo, 56 indivíduos receberam 10 sessões (uma vez ao dia) de EMTr com FR máxima (EMTrr-MAX) (N = 23) ou uma frequência que não fosse a FR de classificação mais alta (não FR) (N =33). A conectividade em um circuito esquerdo baseado em DLPFC (conforme medido com o Coeficiente de Correlação Espectral EEG [SCC]) mostrou aumentos significativamente maiores com rTMSRF-MAX do que sintomas depressivos de estimulação sem RF (conforme medido pelo Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9), melhorou em média 32%, significativamente mais do que o grupo de pacientes que recebeu tratamento padrão com EMTr (13%, teste T p = 0,03). Essas descobertas preliminares sugerem que o método de interrogação TMS-EEG pode ser usado para identificar FRs individuais que proporcionam um envolvimento mais forte de um circuito alvo, e que isso pode levar a uma maior melhora dos sintomas do que a estimulação convencional por EMTr.

Dados preliminares adicionais sugerem que a estimulação por RF ativa de forma confiável um circuito cerebral específico. Nos 23 indivíduos submetidos ao tratamento com RF, foi observado aumento da conectividade (medida pelos coeficientes de correlação espectral do EEG) entre o local de estimulação no DLPFC esquerdo (indicado pelo eletrodo F3) e eletrodos nas regiões pré-frontal bilateral e parietal esquerda. Essas regiões constituem o circuito alvo derivado empiricamente que os investigadores examinarão no segundo objetivo da nossa proposta.

Os resultados desses estudos piloto fornecem evidências convincentes de que a investigação dos efeitos de diferentes frequências de estimulação em uma única região neuroanatômica (DLPFC esquerdo) revela dados fisiológicos sobre um circuito alvo que pode ser aproveitado para personalizar o tratamento de EMTr por meio da seleção de uma frequência de estimulação que leva a mudanças precoces na conectividade e melhora dos sintomas. No entanto, é necessária uma maior compreensão mecanicista e validação da abordagem de RF antes que ela possa ser considerada um método clínico. As descobertas deste projeto podem avançar significativamente o objetivo de uma abordagem de medicina personalizada para o tratamento de EMTr Desenho do estudo Os investigadores identificarão as frequências ressonantes (RF) individuais do participante por uma série de trens de pulso entre 5-18 Hz em intervalos de 0,5 Hz, em um total de 27 frequências únicas, entregues em ordem aleatória. O procedimento total leva 35 minutos. Os investigadores realizarão este procedimento 3 vezes ao longo de 3 dias, 1 procedimento por dia. As sessões serão separadas por 48 horas. Os investigadores determinarão então a frequência ressonante ideal classificando todas as frequências interrogadas com base em seu grau de mudanças de conectividade provocadas dentro do circuito alvo definido. O RF ideal (RFMAX) será a frequência de estimulação com maior classificação em relação ao aumento de conectividade (RFMAX). RFMIN é a frequência com classificação mais baixa. Os participantes serão então submetidos a seis sessões de “tratamento” de EMTr: duas no RFMAX, duas no RFMIN, duas em 10 Hz em ordem aleatória. As duas sessões com a mesma frequência serão administradas no mesmo dia, separadas por 1h de intervalo. As sessões serão separadas por 48 horas.