Resonansfrekvens rTMS: A Novel Approach to Target Circuit Modulation in Major Depressive Disorder (R01RF)

Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) är en effektiv behandling för allvarlig depressiv sjukdom (MDD), men svarsfrekvensen varierar mycket mellan individer. Klinisk förbättring med rTMS tros återspegla inkopplingen av en målhumörreglerande krets. Denna innovativa studie syftar till att förbättra målkretsens engagemang genom stimulering vid en individs optimala resonansfrekvens (RF). Kretsanslutning upprätthålls av oscillationer vid en eller flera RF:er som är specifika för den kretsen för den individen. Att anpassa stimuleringsfrekvensen är en möjlighet att optimera effektiviteten av repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS), men det har inte funnits någon metod för att identifiera optimal RF för rTMS-behandling på ett patientspecifikt sätt. Utredarna utvecklade en ny rTMS-elektroencefalografi (TMS-EEG) "interrogation"-metod som identifierar RF:er genom att undersöka graden av resonans inducerad av stimuleringsfrekvenser från 5-18 Hz för en målkrets med ursprung i vänster dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). Frekvenser rangordnas sedan baserat på resonansegenskaper (graden till vilken de ökar anslutningen i målkretsen) och den högst rankade frekvensen identifieras. Pilotdata tyder på att MDD-behandling vid maximal RF (rTMSRF-MAX) snabbt modifierar anslutningen och leder till tidig symtomförbättring, vilket ger preliminärt stöd för en RF-baserad personlig inställning till rTMS.

Detta projekt kommer att ge en mekanistisk förståelse och validering av RF-metoden genom tre syften och hypoteser:

1. Upprätta tillförlitligheten för en metod för RF-bestämning i en DLPFC-baserad målkrets. H1: En individs RF medianvärden och rankningar kommer att vara stabila över upprepade mätningar.
2. Demonstrera överlägset neurofysiologiskt engagemang av målkretsen med rTMSRF-MAX-stimulering. H2: rTMSRF-MAX kommer att förknippas med större ökningar av anslutningsmöjligheter i en vänster DLPFC-baserad målkrets än rTMS vid den lägsta rankade resonansfrekvensen (rTMSRF-MIN).
3. Kontrast den neuroanatomiska fördelningen och graden av målkretsens engagemang med rTMS RF-MAX och rTMS RF-MIN-stimulering. H3: Lokalisering av EEG-källor i hela hjärnan kommer att visa en distinkt fördelning och grad av regional hjärnaktivering efter rTMSRF-MAX och rTMSRF-MIN, med rTMSRF-MAX bättre engagerande kretsar som tidigare rapporterats vara relaterade till antidepressivt svar.

rTMS administreras vanligtvis till den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) med en frekvens av 10 Hz och i den naturalistiska miljön varierar svarsfrekvensen från 41-56%. Det finns ett akut otillfredsställt behov av att förbättra resultaten av rTMS-behandling för MDD, eftersom de patienter som får den är de mest kroniskt och allvarligt sjuka med högst risk för fullbordat självmord.

MDD uppfattas alltmer som en störning i hjärnans kretsar istället för enskilda hjärnregioner. Brist på kliniskt svar på rTMS-behandling uppfattas som ett misslyckande med att koppla in hjärnans kretsar genom platsen för stimulering. Det har blivit tydligt att effekterna av rTMS sprider sig utanför stimuleringsmålet och påverkar ett nätverk av regioner med starka funktionella kopplingar till stimuleringsplatsen. Den terapeutiska fördelen med rTMS verkar delvis vara baserad på moduleringen av utbredd nätverksfunktion. Utredarna har tidigare visat att det kliniska resultatet av standard 10 Hz rTMS-behandling förutspåddes mest robust av rTMS-inducerade förändringar i elektroencefalografisk (EEG) nätverksanslutning snarare än av förändringar i oscillerande kraft. Specifikt visade forskarna att likheten mellan frekvensspektra i alfabandet (alfaspektral korrelation, ett anslutningsmått) mellan frontal- och parietalregionerna efter en enda 3 000-pulssession på 10 Hz rTMS var en robust prediktor för utfall efter en fullständig kurs av rTMS-behandlingar.

Forskning för att förbättra rTMS-resultat har fokuserat på en "personlig medicin"-metod där rTMS-stimuleringsparametrar justeras för att förbättra engagemanget av hjärnkretsar på individuell basis. Ett tillvägagångssätt för att förbättra kretsengagemanget har varit att justera den neuroanatomiska region till vilken stimulering administreras. Detta tillvägagångssätt är baserat på fynd som betonar vikten av DLPFC-anslutning till djupare strukturer (t.ex. subgenuellt främre cingulat) och metaanalyser av bilddata som tyder på att distinkta symtombiotyper av MDD kan reagera preferentiellt på olika stimuleringsregioner av intresse (ROI). innovationen av detta förslag är att utforska frekvensen av stimulering som grunden för personlig rTMS. MDD-behandling har rapporterats vara effektiv med stimuleringsfrekvenser från 1-50 Hz, men vissa individer kan svara på behandling vid en frekvens men inte en annan. Medan personlig ROI-inriktning systematiskt utforskas, har individualiserad frekvensinriktning förblivit i stort sett outforskad. Detta är förvånande eftersom en omedelbar effekt av rTMS är att svängningar i den underliggande cortexen medförs för att matcha stimuleringsfrekvensen. Förändringar i svängningar sprids snabbt genom hjärnnätverk till relaterade hjärnregioner och kan vara relaterade till den terapeutiska mekanismen för rTMS Stimuleringsfrekvensen utgör därför en viktig parameter att överväga när man undersöker sätt att förbättra rTMS-effektiviteten för MDD.

Utredarna har antagit att rTMS-stimulering vid en individs RF kan ge större terapeutisk nytta än stimulering vid en enda gemensam frekvens (dvs. 10 Hz) för alla patienter. Utredarna utvecklade en ny metod som möjliggör identifiering av RF inom ett specifikt nätverk för varje individ. Denna metod är baserad på ett TMS-EEG-frekvensförfrågningsparadigm som undersöker resonansegenskaperna för frekvenser upp till 18 Hz i kretsar anslutna till L DLPFC. Utredarna använde detta TMS-EEG-förhörsparadigm för att bestämma maximal RF (RFMAX) hos 56 MDD-patienter innan de påbörjade sin första rTMS-behandling. Medan 10 Hz var en RFMAX för vissa patienter, hade 73 % RFMAX utanför alfabandet och därmed på avstånd från 10 Hz-stimuleringsprotokollet som utgör en vanlig praxisstandard för rTMS-behandling. Detta tyder på att många patienter potentiellt skulle kunna dra nytta av en RF-inställning till behandling.

Pilotarbetet tyder på att RF-stimulering inducerar betydande förändringar i både MDD-symtom och kretsanslutningar som involverar vänster DLPFC. För att testa den kliniska betydelsen av RF rTMS (rTMS RF) behandlingsmetod, undersökte forskarna effekterna av RFMAX-stimulering på tidig symptomförbättring (ESI) hos patienter med MDD. ESI ses vanligtvis efter 10 dagliga rTMS-behandlingar för MDD; vår grupp och andra har visat att det är förknippat med en hög sannolikhet för fullt kliniskt svar i slutet av en hel behandlingskur. I en prospektiv pilotstudie fick 56 försökspersoner 10 (en gång dagligen) sessioner med rTMS vid antingen maximal RF (rTMSRF-MAX) (N=23) eller en frekvens som inte var den högst rankade RF (icke-RF) (N) =33) .Anslutning i en vänster DLPFC-baserad krets (uppmätt med EEG Spectral Correlation Coefficient [SCC]) visade signifikant större ökningar med rTMSRF-MAX än icke-RF stimuleringsdepressiva symtom (uppmätt med Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9), förbättrades i genomsnitt med 32 %, betydligt mer än gruppen patienter som fick standard rTMS-behandling (13 %, T-test p = 0,03). Dessa preliminära fynd tyder på att TMS-EEG-förfrågningsmetoden kan användas för att identifiera individuella RF:er som ger starkare engagemang av en målkrets, och att det kan leda till större symtomförbättring än konventionell rTMS-stimulering.

Ytterligare preliminära data tyder på att RF-stimulering på ett tillförlitligt sätt aktiverar en specifik hjärnkrets. Hos de 23 försökspersonerna som genomgick RF-behandling sågs ökad anslutning (mätt med EEG-spektrala korrelationskoefficienter) mellan stimuleringsstället i vänster DLPFC (indikerat med F3-elektroden) och elektroder i de bilaterala prefrontala och vänstra parietalregionerna. Dessa regioner utgör den empiriskt härledda målkretsen som utredarna kommer att undersöka i det andra syftet med vårt förslag.

Resultaten av dessa pilotstudier ger övertygande bevis för att utfrågning av effekterna av olika stimuleringsfrekvenser vid en enda neuroanatomisk region (vänster DLPFC) avslöjar fysiologiska data om en målkrets som kan utnyttjas för att anpassa rTMS-behandling genom val av en stimuleringsfrekvens som leder till tidiga förändringar i anslutning och symtomförbättring. Större mekanistisk förståelse och validering av RF-metoden krävs dock innan den kan litas på som en klinisk metod. Resultaten från detta projekt skulle kunna avsevärt främja målet med en personlig medicinsk strategi för rTMS-behandling. Studiedesign Utredarna kommer att identifiera deltagarens individuella resonansfrekvenser (RF) genom en serie pulståg mellan 5-18 Hz med 0,5 Hz-intervaller, med totalt 0,5 Hz intervall. av 27 unika frekvenser, levererade i slumpmässig ordning. Den totala proceduren tar 35 minuter. Utredarna kommer att genomföra denna procedur 3 gånger under loppet av 3 dagar, 1 procedur per dag. Sessionerna kommer att separeras med 48 timmar. Utredarna kommer sedan att bestämma den optimala resonansfrekvensen genom att rangordna alla förfrågade frekvenser baserat på deras grad av framkallade anslutningsförändringar inom den definierade målkretsen. Den optimala RF (RFMAX) kommer att vara den stimuleringsfrekvens som rankas högst med avseende på anslutningsökning (RFMAX). RFMIN är den lägst rankade frekvensen. Deltagarna kommer sedan att genomgå sex rTMS-behandlingssessioner: två vid RFMAX, två vid RFMIN, två vid 10 Hz i slumpmässig ordning. De två sessionerna med samma frekvens kommer att administreras på samma dag, åtskilda av 1 timmes paus. Sessionerna kommer att separeras med 48 timmar.