局所進行性胃がんまたは食道胃接合部腺がんに対する術前補助療法としてのセルプルリマブと化学療法の併用の有効性と安全性

胃がん (GC) は、世界で 5 番目に多い悪性腫瘍であり、がんによる死亡原因の第 3 位となっています。 世界の感染者の半分は東アジアで発生しており[1]、死亡率が最も高い地域です。 国家腫瘍登録センターが発表した最新データによると、2015年には中国で新たに胃がんの症例が67万9,000人、死亡者数が49万8,000人と推定されており、悪性腫瘍の中で発生率と死亡率の両方で第2位にランクされている[2]。 全体的な予後は不良であり、人間の健康に重大な脅威をもたらします。

環境および遺伝的要因は胃がんの発症に重要な役割を果たしており、一般的な危険因子には年齢、男性の性別、喫煙、放射線、家族歴などがあります。 胃がんの具体的な危険因子には、ヘリコバクター ピロリ感染と食事因子が含まれます [3]。 ヘリコバクター ピロリ (H.pylori) 感染は、慢性胃炎、胃萎縮を引き起こし、さらに腸上皮化生、異常過形成、胃がんを引き起こすことがよくあります [4-6]。 食事の要因には、果物や野菜の摂取量が少ない、塩分が多い、燻製食品の摂取が含まれます。

非転移性胃がんに対する根治的外科的切除は依然として主な治療法であるが、術後の再発・転移率は40～80％と高く、5年生存率は30～60％である[7-8]。 現在、術前化学療法＋手術＋術後補助化学療法（周術期治療）という治療形態が胃がんの総合治療の重要な部分となっている。 多くの研究により、この治療法は手術単独と比較して、術後の合併症や死亡率を増加させることなく、腫瘍の病期を低下させ、R0切除率を高め、全生存率を向上させることができることが証明されています。 術前化学療法の目的は、腫瘍負荷を軽減し、R0 切除の可能性を高めることであり [9]、病理学的完全奏効率を向上させることです。 術前化学療法では、化学療法薬に対する患者の感受性を測定できるため、その後の化学療法に対する患者の反応を予測できます。 現在、病理学的完全寛解率は全生存期間と相関があることが確認されている[10]。 2019年9月28日、ESMO会議で中国の学者らは、局所進行胃がんの周術期治療に関するRESOLVE第III相研究の結果を発表し[11]、そのような患者の周術期治療に関する新たな科学的根拠に基づいた医学的証拠を追加した。 RESOLVE試験は、根治的D2手術後のXELOX（グループA）またはSOX（グループB）の使用と周術期のSOXの使用（グループC）の有効性と安全性を比較する3群、無作為化、多施設共同、非盲検第III相試験です。 。 最終的に、ITT 集団の 1,022 例が分析に含まれました。 周術期群（C 群）では、R0 切除率（92.88%）、D2 リンパ節郭清率（95.59%）が増加傾向を示した。 グループ A とグループ B の R0 除去率はそれぞれ 86.47% と 87.83% でした。 局所進行胃がん患者において、周術期のSOX化学療法は3年無病生存率を改善した（62.02% vs 54.78%、P=0.045、HR=0.79、95%CI 0.62-0.99）。 XELOXアジュバントとの比較。 フランスでの多施設共同第III相臨床研究の結果[12]では、PFレジメンを伴う術前術前補助化学療法が手術単独と比較してR0切除率を有意に増加させることが示された(84% vs 73%、P=0.04)。 最初に治療された局所進行性胃食道がんの場合、XELOX レジメンはシスプラチンとフルオロウラシルレジメンを組み合わせた場合と同様に効果的であることが証明されています [13]。 中国の研究結果では、進行胃癌患者のFOLFOXレジメンによる術前化学療法のORRは70%で[14]、R0切除率は手術単独と比較して有意に改善したことが示された(86% vs 55%、P= 0.011）。 日本の研究では、SPプロトコルによる術前化学療法は、リンパ節転移を伴うステージIIおよびIIIの胃癌に対して安全かつ有効であり、ORRが75.5%、R0除去率が87.8%であることが示されている[15]。 中国の研究者らは、進行胃癌に対する SOX 術前補助療法の ORR が 68.5% であり、R0 除去率も手術単独の場合よりも大幅に高いことを発見しました [16] (81.3% 対 73.5%、P=0.040)。 最近の FLOT4 研究 [17] の結果は、5-フルオロウラシル + ドセタキセル + オキサリプラチン + ホリン酸カルシウム (FLOT) の周術期レジメンが、エピルビシン + シスプラチン + 5-フルオロウラシルまたはカペシタビン (ECF/ECX) の周術期レジメンよりも優れていることを示しました。 R0 除去率の観点から (85% 対 78%)。 P=0.0162)。

現在、胃がんに対して推奨されている術前化学療法には主に以下が含まれます：エピルビシンとシスプラチンおよびフルオロウラシルの併用（ECF）およびその修飾薬、シスプラチンとフルオロウラシルの併用（PF）、オキサリプラチンとカペシタビンの併用（XELOX）、オキサリプラチンとフルオロウラシルの併用（FOLFOX）、シスプラチンと S-1 の組み合わせ (SP)、オキサリプラチンと S-1 の組み合わせ (SOX)、FLOT (5-フルオロウラシル + ドセタキセル + オキサリプラチン + ホリン酸カルシウム)。

非常に不均一な悪性腫瘍である胃がんは、免疫微小環境が重要な役割を果たす非常に複雑なプロセスであり、抑制性免疫微環境と免疫逃避がますます注目を集めています。 プログラムされた死受容体-1 (PD-1) とプログラムされた死リガンド-1 (PD-L1) は、B7/CD28 スーパーファミリーに属し、近年発見された非常に重要な負の共刺激分子です。 免疫細胞の活性を負に制御する可能性があります[18]。 PD-1 は、T 細胞および B 細胞の表面にある主要な免疫抑制分子です。 PD-1 には PD-L1 と PD-L2 という 2 つのリガンドがあります。 PD-L1 は、活性化された T 細胞、B 細胞、マクロファージ、樹状細胞、腫瘍細胞で広く発現されています。 腫瘍細胞によって発現される PD-L1 と腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) (主に CD8+T 細胞) によって発現される PD-1 は結合して PD-1/PD-L1 シグナル伝達経路を活性化し、腫瘍浸潤リンパ球の活性化を阻害します。 T 細胞の反応性の低下は、T 細胞の無力化をもたらし、T 細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の発達に適した微小環境を提供し、腫瘍の免疫回避を媒介し、腫瘍の増殖を促進します [19]。 PD-1/PD-L1 シグナル伝達経路を遮断すると、腫瘍免疫微小環境を逆転させ、内因性抗腫瘍免疫効果を高めることができます。 PD-L1 は、非小細胞肺がん、黒色腫、腎細胞がん、前立腺がん、乳がん、胃がんなどを含むさまざまな固形悪性腫瘍で高度に発現しており [20-21]、その発現レベルは条件に応じて異なります。さまざまな腫瘍の種類。 現在、PD-L1 発現と胃癌の予後の関係についてはまだ議論の余地があります。

2018年12月、Asian Attract-04試験の第II相試験結果が発表された[22]。 この研究は、進行性、切除不能、または再発性の胃/胃食道接合部腺癌の第一選択治療において、ニボルマブとSOX（タイセオおよびオキサリプラチン）またはXELOX（カペシタビンおよびオキサリプラチン）との併用の安全性および有効性を調査することを目的として計画された。 ランダム化比率は1:1で、FAS集団では追跡OS追跡中央値に達しなかった(それぞれNR(11.9、NR)およびNR(11.2、NR))。 PFS 中央値は 9.7 か月 (5.8-NR) および 10.6 か月 (5.6-12.5) でした。 それぞれ。 ニボルマブと SOX の併用療法の ORR は 57.1%、ニボルマブと XELOX の併用療法の ORR は 76.5% でした。

2019年3月、KEYNOTE-059試験[23]コホート2およびコホート3の第II相臨床試験の結果が発表されました。 研究コホート 2 およびコホート 3 は、進行性胃または胃食道接合部腺癌の一次治療におけるペンブロリズマブ±化学療法の安全性と有効性を調査するために設計されました。 コホート 2 では、25 人の患者がペムブロリズマブと化学療法を併用しました。 全患者のORRは60.0%（PD-LI陽性群では73.3%、PD-LI陰性群では37.5%を含む）で、OS中央値は13.8カ月（8.6-NR）であった。 PFSの中央値は6.6カ月（5.9-10.6）でした。 コホート 3 では、ペムブロリズマブ単独療法を受けた 31 人の PD-L1 陽性 (CPS ≥ 1) 患者の ORR は 25.8%、OS 中央値は 20.7 か月 (9.2-20.7) でした。 PFS 中央値は 3.3 か月です。

2019年6月の米国臨床腫瘍学会シンポジウム（ASCO）で、メルクは、未治療のPD-L1陽性進行性胃または胃食道接合部腺癌を3つのグループにランダム化したKEYMAT-062第III相試験の結果を発表した[24]。 1 つはペンブロリズマブ単独療法 (グループ P)。 グループ2（P+C）ではペムブロリズマブと化学療法を併用し、グループ3（C）ではプラセボと化学療法を併用し、主要評価項目はPD-L1 CPS≧1の患者におけるPFS、PD-L1 CPS≧1およびCPSの患者におけるOSであった。 10以上。 この結果は、ペムブロリズマブと化学療法の併用が、どの集団においても OS および PFS に関して化学療法よりも優れているわけではないことを示唆しています。 ORR のみの観点から見ると、CPS≧1 の患者では、P 群対 C 群対 P+C 群の ORR は 14.8% 対 37.2% 対 48.6% でした。 CPS≧10の患者では、P群 vs C群 vs P+C群のORRは25.0% vs 37.8% vs 52.8%でした。 安全性の点では、P vs C グループの方が安全性が高く、P+C vs C グループのあらゆるグレードの AE の発生率は 94% 対 92%、グレード 3 ～ 4 の TRAE の発生率は 71% 対 C でした。 68%、予期せぬ有害事象はありませんでした。

2022年11月5日、CSCO年次総会で、Huang Jing教授は、スルリズマブによる進行性食道がんの治療に関連する研究について報告しました - ASTRO-007: 全集団において、スルリズマブ群とプラセボ群のPFS中央値は5.8でした。か月 vs 5.3 か月 (HR=0.60、 P < 0.0001)、OS 中央値は 15.3 か月対 11.8 か月でした (HR=0.68、 P=0.0020)。 PD-L1 CPS≧10の患者では、両群のPFS中央値は7.1カ月対5.3カ月でした（HR=0.48、 P < 0.0001)、OS 中央値は 18.6 か月対 13.9 か月でした (HR=0.59、 P=0.0082)。 この研究では、進行性食道がん、特にCPS > 10の患者の第一選択治療において、スルリズマブと化学療法を併用することの重要性も確認された。

トリプルネガティブ乳がんや頭頸部扁平上皮がんなどの他のがんでは、ペムブロリズマブと術前化学療法の併用により、有望な抗腫瘍活性と臨床効​​果が示されています。 現在、PD-1阻害剤を併用または併用しない胃がんに対するKEYKEYNOTE 585周術期化学療法の第III相臨床試験や、PD-1阻害剤と併用したmFOLFOXの臨床試験など、胃がん周術期における免疫療法も検討されている。周術期の胃食道結合腺癌または胃腺癌治療用阻害剤1（NCT03488667）など 局所進行胃がんの治療に新たな臨床的考え方を提供する。

これは、局所進行性 GC または AEG に対する術前補助療法として、セルルリマブと nab-パクリタキセル + SOX の併用と nab-パクリタキセル + SOX 単独の有効性と安全性を調査する多施設共同二重盲検ランダム化第 2 相試験です。 この臨床試験の目的は、局所進行性AEG/GCに対する術前補助療法としてセルルリマブとnab-パクリタキセル+SOXを併用するかどうかを調べることです。