Wirksamkeit und Sicherheit von Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung von lokal fortgeschrittenem Magenkrebs oder Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs

Magenkrebs (GC) ist weltweit die fünfthäufigste bösartige Erkrankung und die dritthäufigste Krebstodesursache. Die Hälfte aller Fälle weltweit treten in Ostasien auf [1], wo die Sterblichkeitsrate am höchsten ist. Den neuesten vom National Tumor Registration Center veröffentlichten Daten zufolge gab es im Jahr 2015 in China schätzungsweise 679.000 neue Fälle von Magenkrebs und 498.000 Todesfälle, was sowohl hinsichtlich der Inzidenz als auch der Sterblichkeitsrate unter den bösartigen Tumoren den zweiten Platz einnimmt [2]. Die Gesamtprognose ist schlecht und stellt eine ernsthafte Gefahr für die menschliche Gesundheit dar.

Umweltbedingte und genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Magenkrebs. Häufige Risikofaktoren sind Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, Strahlung und Familiengeschichte. Zu den spezifischen Risikofaktoren für Magenkrebs gehören eine Helicobacter-pylori-Infektion und Ernährungsfaktoren [3]. Eine Infektion mit Helicobacter pylori (H. pylori) führt häufig zu chronischer Gastritis, Magenatrophie und dann zu Darmmetaplasie, abnormaler Hyperplasie und Magenkrebs [4-6]. Zu den Ernährungsfaktoren gehören ein geringer Verzehr von Obst und Gemüse, ein hoher Salzgehalt und der Verzehr von geräucherten Lebensmitteln.

Die radikale chirurgische Resektion ist immer noch die Hauptbehandlung bei nicht metastasiertem Magenkrebs, aber die postoperative Rezidiv- und Metastasierungsrate beträgt bis zu 40–80 % und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 30–60 %[7–8]. Der Behandlungsmodus neoadjuvante Chemotherapie + Operation + adjuvante Chemotherapie (perioperative Behandlung) ist derzeit ein wichtiger Bestandteil der umfassenden Behandlung von Magenkrebs. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass dieser Behandlungsmodus im Vergleich zu einer reinen Operation das Tumorstadium reduzieren, die R0-Resektionsrate erhöhen und das Gesamtüberleben verbessern kann, ohne dass postoperative Komplikationen und Mortalität steigen. Der Zweck der neoadjuvanten Chemotherapie besteht darin, die Tumorlast zu reduzieren und die Möglichkeit einer R0-Resektion zu erhöhen [9], um so die Rate des pathologischen Komplettansprechens zu verbessern. Eine neoadjuvante Chemotherapie kann die Empfindlichkeit eines Patienten gegenüber Chemotherapeutika messen und somit die Reaktion eines Patienten auf eine nachfolgende Chemotherapie vorhersagen. Derzeit wurde bestätigt, dass die pathologische Komplettansprechrate mit dem Gesamtüberleben korreliert [10]. Am 28. September 2019 gaben chinesische Wissenschaftler auf der ESMO-Konferenz die Ergebnisse der Phase-III-Studie RESOLVE zur perioperativen Behandlung von lokal fortgeschrittenem Magenkrebs bekannt [11] und fügten damit neue evidenzbasierte medizinische Erkenntnisse für die perioperative Behandlung solcher Patienten hinzu. Bei der RESOLVE-Studie handelt es sich um eine dreiarmige, randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von XELOX (Gruppe A) oder SOX (Gruppe B) nach radikaler D2-Operation mit der perioperativen Verwendung von SOX (Gruppe C) verglichen wird. . Schließlich wurden 1022 Fälle der ITT-Population in die Analyse einbezogen. In der perioperativen Gruppe (Gruppe C) zeigten die R0-Resektionsrate (92,88 %) und der Anteil der D2-Lymphknotendissektionen (95,59 %) einen steigenden Trend. Die R0-Entfernungsraten von Gruppe A und Gruppe B betrugen 86,47 % bzw. 87,83 %. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkrebs verbesserte die SOX-Chemotherapie während der perioperativen Phase das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben (62,02 % vs. 54,78 %, P = 0,045, HR = 0,79, 95 %-KI 0,62–0,99). im Vergleich zum XELOX-Adjuvans. Ergebnisse einer multizentrischen klinischen Phase-III-Studie in Frankreich [12] zeigten, dass eine präoperative neoadjuvante Chemotherapie mit PF-Regime die R0-Resektionsrate im Vergleich zu einer alleinigen Operation signifikant erhöhte (84 % vs. 73 %, P = 0,04). Bei zunächst behandeltem lokal fortgeschrittenem gastroösophagealen Krebs hat sich die XELOX-Therapie als genauso wirksam erwiesen wie die Kombination mit Cisplatin und Fluorouracil [13]. Die Ergebnisse einer chinesischen Studie zeigten, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs die ORR der neoadjuvanten Chemotherapie mit dem FOLFOX-Regime 70 % betrug[14] und die R0-Resektionsrate im Vergleich zur alleinigen Operation signifikant verbessert war (86 % vs. 55 %, P= 0,011). Eine Studie aus Japan zeigte [15], dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit SP-Protokoll bei Magenkrebs im Stadium II und III mit Lymphknotenmetastasen sicher und wirksam ist, mit einer ORR von 75,5 % und einer R0-Entfernungsrate von 87,8 %. Chinesische Forscher haben herausgefunden [16], dass die neoadjuvante Anwendung von SOX bei fortgeschrittenem Magenkrebs eine ORR von 68,5 % aufweist und die R0-Entfernungsrate ebenfalls deutlich höher ist als die der alleinigen Operation (81,3 % gegenüber 73,5 %, P = 0,040). Die Ergebnisse der aktuellen FLOT4-Studie [17] zeigten, dass die perioperative Therapie mit 5-Fluorouracil + Docetaxel + Oxaliplatin + Calciumfolinat (FLOT) der perioperativen Therapie mit Epirubicin + Cisplatin + 5-Fluorouracil oder Capecitabin (ECF/ECX) überlegen war. in Bezug auf die R0-Entfernungsrate (85 % gegenüber 78 %). P=0,0162).

Derzeit umfasst die empfohlene präoperative Chemotherapie bei Magenkrebs hauptsächlich: Epirubicin kombiniert mit Cisplatin und Fluorouracil (ECF) und seine Modifikation, Cisplatin kombiniert mit Fluorouracil (PF), Oxaliplatin kombiniert mit Capecitabin (XELOX), Oxaliplatin kombiniert mit Fluorouracil (FOLFOX), Cisplatin kombiniert mit S-1 (SP), Oxaliplatin kombiniert mit S-1 (SOX), FLOT (5-Fluorouracil + Docetaxel + Oxaliplatin + Calciumfolinat).

Als äußerst heterogener bösartiger Tumor ist Magenkrebs ein äußerst komplexer Prozess, bei dem die Immunmikroumgebung eine wichtige Rolle spielt und der hemmenden Immunmikroumgebung und der Immunflucht immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt wird. Der programmierte Todesrezeptor 1 (PD-1) und der programmierte Todesligand 1 (PD-L1) gehören zur B7/CD28-Superfamilie und sind sehr wichtige negative co-stimulierende Moleküle, die in den letzten Jahren entdeckt wurden. Es kann die Aktivität von Immunzellen negativ regulieren [18]. PD-1 ist das wichtigste immunsuppressive Molekül auf der Oberfläche von T-Zellen und B-Zellen. PD-1 hat zwei Liganden, PD-L1 und PD-L2. PD-L1 wird häufig in aktivierten T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und Tumorzellen exprimiert. PD-L1, das von Tumorzellen exprimiert wird, und PD-1, das von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) (hauptsächlich CD8+T-Zellen) exprimiert wird, binden, um den PD-1/PD-L1-Signalweg zu aktivieren und die Aktivierung von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten zu hemmen. Eine verringerte T-Zell-Reaktivität führt dazu, dass T-Zellen außer Gefecht gesetzt werden, induziert T-Zell-Apoptose, stellt eine geeignete Mikroumgebung für die Entwicklung von Tumorzellen bereit, vermittelt das Entkommen des Tumorimmuns und fördert das Tumorwachstum [19]. Die Blockierung des PD-1/PD-L1-Signalwegs kann die Mikroumgebung des Tumorimmunsystems umkehren und die endogene Antitumor-Immunwirkung verstärken. PD-L1 wird in verschiedenen soliden bösartigen Tumoren stark exprimiert [20–21], einschließlich nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, Prostatakrebs, Brustkrebs, Magenkrebs usw., und sein Expressionsniveau variiert je nach verschiedene Tumorarten. Derzeit ist der Zusammenhang zwischen der PD-L1-Expression und der Prognose bei Magenkrebs noch umstritten.

Im Dezember 2018 wurden die Phase-II-Studienergebnisse der Asian Attract-04-Studie [22] veröffentlicht. Ziel der Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit SOX (Ticeo und Oxaliplatin) oder Das randomisierte Verhältnis betrug 1:1 und das mittlere OS-Follow-up wurde in der FAS-Population nicht erreicht (NR (11,9, NR) bzw. NR (11,2, NR). Das mittlere PFS betrug 9,7 Monate (5,8-NR) und 10,6 Monate (5,6-12,5). jeweils. Die ORR von Nivolumab in Kombination mit SOX betrug 57,1 % und die von Nivolumab in Kombination mit XELOX betrug 76,5 %.

Im März 2019 wurden die Ergebnisse der KEYNOTE-059-Studie [23] der klinischen Phase-II-Studien Kohorte 2 und Kohorte 3 veröffentlicht. Die Studienkohorte 2 und Kohorte 3 wurden entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Pembrolizumab-Chemotherapie in der Erstbehandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zu untersuchen. In Kohorte 2 erhielten 25 Patienten Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie. Alle Patienten hatten eine ORR von 60,0 %, einschließlich 73,3 % ORR in der PD-LI-positiven Gruppe und 37,5 % ORR in der PD-LI-negativen Gruppe, mit einem mittleren OS von 13,8 Monaten (8,6-NR). Das mittlere PFS betrug 6,6 Monate (5,9–10,6). In Kohorte 3 hatten 31 PD-L1-positive (CPS≥1) Patienten, die eine Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, eine ORR von 25,8 %, ein mittleres OS von 20,7 Monaten (9,2–20,7). und ein mittleres PFS von 3,3 Monaten.

Auf dem Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2019 präsentierte Merck die Ergebnisse der Phase-III-Studie KEYMAT-062 [24], in der unbehandelte PD-L1-positive fortgeschrittene Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs randomisiert in drei Gruppen eingeteilt wurden 1 ist eine Pembrolizumab-Monotherapie (Gruppe P). Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie in Gruppe 2 (P+C) und Placebo in Kombination mit Chemotherapie in Gruppe 3 (C) hatten die primären Endpunkte PFS bei Personen mit PD-L1-CPS ≥ 1 und OS bei Personen mit PD-L1-CPS ≥ 1 und CPS ≥10. Die Ergebnisse legen nahe, dass Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie in keiner Population der Chemotherapie bei OS und PFS überlegen ist. Aus der Perspektive der ORR allein betrug die ORR bei Patienten mit CPS≥1 in Gruppe P vs. Gruppe C vs. Gruppe P+C 14,8 % vs. 37,2 % vs. 48,6 %; Bei Patienten mit CPS ≥ 10 betrug die ORR in Gruppe P vs. C vs. P+C 25,0 % vs. 37,8 % vs. 52,8 %. In Bezug auf die Sicherheit war die Sicherheit der P-Gruppe gegenüber der C-Gruppe besser, wobei die Inzidenz von AE jeglichen Grades in der P+C-Gruppe gegenüber 92 % und die Inzidenz von TRAE Grad 3-4 bei 71 % gegenüber 92 % lag 68 %, ohne unerwartete unerwünschte Ereignisse.

Am 5. November 2022 berichtete Professor Huang Jing auf der CSCO-Jahrestagung über die Forschung im Zusammenhang mit der Behandlung von fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs mit Srulizumab – ASTRO-007: In der Gesamtpopulation betrug das mittlere PFS in der Srulizumab- und der Placebo-Gruppe 5,8 Monate vs. 5,3 Monate (HR=0,60, P < 0,0001) und das mittlere OS betrug 15,3 Monate gegenüber 11,8 Monaten (HR = 0,68, P=0,0020). Bei den Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 10 betrug das mittlere PFS für beide Gruppen 7,1 Monate gegenüber 5,3 Monaten (HR = 0,48, P < 0,0001) und das mittlere OS betrug 18,6 Monate gegenüber 13,9 Monaten (HR = 0,59, P=0,0082). Die Studie bestätigte auch die Bedeutung von Srulizumab in Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, insbesondere bei Patienten mit einem CPS > 10.

Bei anderen Krebsarten wie dreifach negativem Brustkrebs und Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich hat Pembrolizumab in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie eine vielversprechende Antitumoraktivität und klinische Wirksamkeit gezeigt. Derzeit wird die Immuntherapie auch in der perioperativen Phase von Magenkrebs erforscht, beispielsweise in der klinischen Phase-III-Studie zur perioperativen Chemotherapie KEYKEYNOTE 585 bei Magenkrebs in Kombination mit oder ohne PD-1-Inhibitor und in der klinischen Studie von mFOLFOX in Kombination mit PD-1-Inhibitor. 1 Inhibitor zur Behandlung des gastroösophagealen Conjoint-Adenokarzinoms oder des Magen-Adenokarzinoms in der perioperativen Phase (NCT03488667) usw. Um ein neues klinisches Denken für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem Magenkrebs bereitzustellen.

Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Serlulimab in Kombination mit Nab-Paclitaxel plus SOX im Vergleich zu Nab-Paclitaxel plus SOX allein als neoadjuvante Behandlung für lokal fortgeschrittene GC oder AEG. Das Ziel dieser klinischen Studie besteht darin herauszufinden, ob Serlulimab in Kombination mit Nab-Paclitaxel plus SOX als neoadjuvante Behandlung für lokal fortgeschrittene AEG/GC eingesetzt werden kann.