Efficacia e sicurezza di serplulimab in combinazione con chemioterapia come trattamento neoadiuvante per il cancro gastrico localmente avanzato o l'adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica

Il cancro gastrico (GC) è il quinto tumore maligno più comune a livello globale e la terza causa di morte per cancro. La metà dei casi mondiali si verifica nell’Asia orientale [1], che ha il tasso di mortalità più alto. Secondo gli ultimi dati diffusi dal National Tumor Registration Center, si stima che nel 2015 ci siano stati 679.000 nuovi casi di cancro gastrico in Cina e 498.000 decessi, classificandosi al secondo posto sia per incidenza che per tasso di mortalità tra i tumori maligni [2]. La prognosi generale è sfavorevole e rappresenta una seria minaccia per la salute umana.

I fattori ambientali e genetici svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cancro gastrico, con fattori di rischio comuni tra cui età, sesso maschile, fumo, radiazioni e storia familiare. Fattori di rischio specifici per il cancro gastrico includono l’infezione da Helicobacter pylori e fattori dietetici [3]. L'infezione da Helicobacter pylori (H.pylori) porta spesso a gastrite cronica, atrofia gastrica e quindi metaplasia intestinale, iperplasia anomala e cancro gastrico [4-6]. I fattori dietetici includono un basso apporto di frutta e verdura, un alto contenuto di sale e il consumo di cibi affumicati.

La resezione chirurgica radicale è ancora il trattamento principale per il cancro gastrico non metastatico, ma il tasso di recidiva postoperatoria e di metastasi è pari al 40-80% e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 30-60%[7-8]. La modalità di trattamento chemioterapia neoadiuvante + chirurgia + chemioterapia adiuvante (trattamento perioperatorio) è attualmente una parte importante del trattamento completo del cancro gastrico. Numerosi studi hanno dimostrato che, rispetto alla sola chirurgia, questa modalità di trattamento può ridurre lo stadio del tumore, aumentare il tasso di resezione R0 e migliorare la sopravvivenza globale, senza aumentare le complicanze postoperatorie e la mortalità. Lo scopo della chemioterapia neoadiuvante è ridurre il carico tumorale e aumentare la possibilità di resezione R0 [9], in modo da migliorare il tasso di risposta patologica completa. La chemioterapia neoadiuvante può misurare la sensibilità di un paziente ai farmaci chemioterapici e quindi predire la risposta del paziente alla successiva chemioterapia. Allo stato attuale, è stato confermato che il tasso di risposta patologica completa è correlato alla sopravvivenza globale [10]. Il 28 settembre 2019, alla conferenza ESMO, studiosi cinesi hanno annunciato i risultati dello studio RESOLVE di Fase III sul trattamento perioperatorio del cancro gastrico localmente avanzato [11], aggiungendo nuove evidenze mediche basate sull’evidenza per il trattamento perioperatorio di tali pazienti. Lo studio RESOLVE è uno studio di Fase III a tre bracci, randomizzato, multicentrico, in aperto che confronta l'efficacia e la sicurezza dell'uso di XELOX (Gruppo A) o SOX (Gruppo B) dopo un intervento chirurgico radicale D2 rispetto all'uso perioperatorio di SOX (gruppo C) . Infine, nell'analisi sono stati inclusi 1.022 casi della popolazione ITT. Nel gruppo perioperatorio (gruppo C), il tasso di resezione R0 (92,88%) e la proporzione di dissezione linfonodale D2 (95,59%) hanno mostrato un trend in aumento. I tassi di rimozione R0 del gruppo A e del gruppo B erano rispettivamente dell'86,47% e dell'87,83%. Nei pazienti con cancro gastrico localmente avanzato, la chemioterapia SOX durante il periodo perioperatorio ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (62,02% vs 54,78%, P=0,045, HR=0,79, IC 95% 0,62-0,99) rispetto all’adiuvante XELOX. I risultati di uno studio clinico multicentrico di Fase III condotto in Francia [12] hanno mostrato che la chemioterapia neoadiuvante preoperatoria con regime PF ha aumentato significativamente il tasso di resezione R0 rispetto alla sola chirurgia (84% vs 73%, P=0,04). Per il cancro gastroesofageo localmente avanzato inizialmente trattato, il regime XELOX si è dimostrato efficace quanto il regime con cisplatino combinato con fluorouracile [13]. I risultati di uno studio cinese hanno mostrato che per i pazienti con cancro gastrico avanzato, l'ORR della chemioterapia neoadiuvante con il regime FOLFOX era del 70%[14], e il tasso di resezione R0 era significativamente migliorato rispetto alla sola chirurgia (86% vs 55%, P= 0,011). Uno studio giapponese ha dimostrato [15] che la chemioterapia neoadiuvante con protocollo SP è sicura ed efficace per il cancro gastrico in stadio II e III con metastasi linfonodali, con ORR del 75,5% e tasso di rimozione R0 dell'87,8%. Ricercatori cinesi hanno scoperto [16] che l'applicazione neoadiuvante di SOX nel cancro gastrico avanzato ha un ORR del 68,5% e anche il tasso di rimozione R0 è significativamente più alto di quello del solo intervento chirurgico (81,3% contro 73,5%, P=0,040). I risultati del recente studio FLOT4 [17] hanno dimostrato che il regime perioperatorio di 5-fluorouracile + docetaxel + oxaliplatino + calcio folinato (FLOT) era superiore al regime perioperatorio di epirubicina + cisplatino + 5-fluorouracile o capecitabina (ECF/ECX) in termini di tasso di rimozione R0 (85% vs 78%). P=0,0162).

Attualmente, la chemioterapia preoperatoria raccomandata per il cancro gastrico comprende principalmente: epirubicina combinata con cisplatino e fluorouracile (ECF) e sue modificazioni, cisplatino combinato con fluorouracile (PF), oxaliplatino combinato con capecitabina (XELOX), oxaliplatino combinato con fluorouracile (FOLFOX), Cisplatino combinato con S-1 (SP), oxaliplatino combinato con S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracile + docetaxel + oxaliplatino + calcio folinato).

Essendo un tumore maligno altamente eterogeneo, il cancro gastrico è un processo estremamente complesso in cui il microambiente immunitario gioca un ruolo importante e il microambiente immunitario inibitorio e la fuga immunitaria hanno ricevuto sempre più attenzione. il recettore della morte programmata-1 (PD-1) e il ligando della morte programmata-1 (PD-L1) appartengono alla superfamiglia B7/CD28 e sono molecole costimolatorie negative molto importanti scoperte negli ultimi anni. Può regolare negativamente l’attività delle cellule immunitarie [18]. PD-1 è la principale molecola immunosoppressiva sulla superficie delle cellule T e B. PD-1 ha due ligandi, PD-L1 e PD-L2. PD-L1 è ampiamente espresso nelle cellule T attivate, nelle cellule B, nei macrofagi, nelle cellule dendritiche e nelle cellule tumorali. Il PD-L1 espresso dalle cellule tumorali e il PD-1 espresso dai linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) (principalmente cellule T CD8+) si legano per attivare la via di segnalazione PD-1/PD-L1 e inibire l'attivazione dei linfociti infiltranti il ​​tumore. La ridotta reattività delle cellule T porta all’incapacità delle cellule T, induce l’apoptosi delle cellule T, fornisce un microambiente adatto per lo sviluppo delle cellule tumorali, media la fuga immunitaria del tumore e promuove la crescita del tumore [19]. Il blocco della via di segnalazione PD-1/PD-L1 può invertire il microambiente immunitario del tumore e migliorare l’effetto immunitario antitumorale endogeno. PD-L1 è altamente espresso in vari tumori maligni solidi [20-21], tra cui il cancro del polmone non a piccole cellule, il melanoma, il carcinoma a cellule renali, il cancro della prostata, il cancro al seno, il cancro dello stomaco, ecc., e il suo livello di espressione varia a seconda diversi tipi di tumore. Allo stato attuale, la relazione tra espressione di PD-L1 e prognosi nel cancro gastrico è ancora controversa.

Nel dicembre 2018 sono stati pubblicati i risultati della sperimentazione di Fase II dello studio Asian Attract-04 [22]. Lo studio è stato progettato per esplorare la sicurezza e l'efficacia di Nivolumab in combinazione con SOX (Ticeo e oxaliplatino) o XELOX (capecitabina e oxaliplatino) nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma giunzionale gastrico/gastroesofageo avanzato, non resecabile o ricorrente. Il rapporto randomizzato era 1:1 e il follow-up mediano dell’OS non è stato raggiunto nella popolazione FAS (rispettivamente NR (11,9, NR) e NR (11,2, NR). La PFS mediana era di 9,7 mesi (5,8-NR) e 10,6 mesi (5,6-12,5), rispettivamente. L'ORR di Nivolumab combinato con SOX è stato del 57,1% e quello di Nivolumab combinato con XELOX è stato del 76,5%.

Nel marzo 2019 sono stati pubblicati i risultati dello studio KEYNOTE-059 [23] Studi clinici di fase II di coorte 2 e di coorte 3. Le coorti di studio 2 e 3 sono state disegnate per esplorare la sicurezza e l’efficacia della chemioterapia con Pembrolizumab± nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato. Nella coorte 2, 25 pazienti hanno ricevuto Pembrolizumab in combinazione con chemioterapia. Tutti i pazienti avevano un ORR del 60,0%, incluso il 73,3% ORR nel gruppo PD-LI positivo e il 37,5% ORR nel gruppo PD-LI negativo, con un’OS mediana di 13,8 mesi (8,6-NR). La PFS mediana è stata di 6,6 mesi (5,9-10,6). Nella coorte 3, 31 pazienti PD-L1 positivi (CPS≥1) che hanno ricevuto Pembrolizumab in monoterapia hanno avuto un ORR del 25,8%, una OS mediana di 20,7 mesi (9,2-20,7), e una PFS mediana di 3,3 mesi.

Al simposio dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) nel giugno 2019, Merck ha presentato i risultati dello studio di fase III KEYMAT-062 [24], che ha randomizzato l'adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato PD-L1-positivo non trattato in tre gruppi, gruppo 1 è la monoterapia con Pembrolizumab (Gruppo P). Pembrolizumab in combinazione con chemioterapia nel gruppo 2 (P+C) e placebo in combinazione con chemioterapia nel gruppo 3 (C) avevano endpoint primari di PFS nelle persone con PD-L1 CPS≥1 e OS nelle persone con PD-L1 CPS≥1 e CPS ≥10. I risultati suggeriscono che Pembrolizumab combinato con la chemioterapia non è superiore alla chemioterapia in termini di OS e PFS in nessuna popolazione. Dal punto di vista del solo ORR, nei pazienti con CPS≥1, l’ORR nel gruppo P rispetto al gruppo C rispetto al gruppo P+C è stato del 14,8% rispetto al 37,2% rispetto al 48,6%; Nei pazienti con CPS≥10, l'ORR nel gruppo P vs C vs P+C è stato del 25,0% vs 37,8% vs 52,8%. In termini di sicurezza, il gruppo P rispetto a C ha avuto una sicurezza migliore, con un’incidenza di qualsiasi grado di EA nel gruppo P+C rispetto a C pari al 94% rispetto al 92% e l’incidenza di TRAE di grado 3-4 pari al 71% rispetto a 68%, senza eventi avversi imprevisti.

Il 5 novembre 2022, al meeting annuale del CSCO, il professor Huang Jing ha riferito sulla ricerca relativa al trattamento del cancro esofageo avanzato con Srulizumab - ASTRO-007: Nell'intera popolazione, la PFS mediana nei gruppi srulizumab e placebo era 5,8 mesi vs 5,3 mesi (HR=0,60, P < 0,0001) e l'OS mediana è stata di 15,3 mesi contro 11,8 mesi (HR=0,68, P=0,0020). Tra i soggetti con PD-L1 CPS≥10, la PFS mediana per entrambi i gruppi è stata di 7,1 mesi contro 5,3 mesi (HR=0,48, P < 0,0001) e l'OS mediana è stata di 18,6 mesi contro 13,9 mesi (HR=0,59, P=0,0082). Lo studio ha inoltre confermato l’importanza di srulizumab in combinazione con la chemioterapia nel trattamento di prima linea del cancro esofageo avanzato, soprattutto nei pazienti con CPS > 10.

In altri tumori, come il carcinoma mammario triplo negativo e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, Pembrolizumab combinato con la chemioterapia neoadiuvante ha mostrato una promettente attività antitumorale ed efficacia clinica. Attualmente, l’immunoterapia è in fase di studio anche nel periodo perioperatorio del cancro gastrico, come lo studio clinico di fase III sulla chemioterapia perioperatoria KEYKEYNOTE 585 per il cancro gastrico combinato con o senza inibitore PD-1 e lo studio clinico di mFOLFOX combinato con PD- 1 inibitore per il trattamento dell'adenocarcinoma congiunto gastroesofageo o dell'adenocarcinoma gastrico in periodo perioperatorio (NCT03488667), ecc. Al fine di fornire un nuovo pensiero clinico per il trattamento del cancro gastrico localmente avanzato.

Si tratta di uno studio di fase 2 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di serlulimab combinato con nab-paclitaxel più SOX rispetto a nab-paclitaxel più SOX da soli come trattamento neoadiuvante per GC o AEG localmente avanzati. L'obiettivo di questo studio clinico è scoprire se serlulimab combinato con nab-paclitaxel più SOX come trattamento neoadiuvante per AEG/GC localmente avanzato.