Eficacia y seguridad de serplulimab combinado con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante para el cáncer gástrico localmente avanzado o el adenocarcinoma de la unión esofagogástrica

El cáncer gástrico (CG) es la quinta neoplasia maligna más común a nivel mundial y la tercera causa de muerte por cáncer. La mitad de los casos del mundo ocurren en el este de Asia [1], que tiene la tasa de mortalidad más alta. Según los últimos datos publicados por el Centro Nacional de Registro de Tumores, se estima que en 2015 hubo 679.000 nuevos casos de cáncer gástrico en China y 498.000 muertes, ocupando el segundo lugar tanto en incidencia como en tasa de mortalidad entre los tumores malignos [2]. El pronóstico general es malo y representa una grave amenaza para la salud humana.

Los factores ambientales y genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer gástrico, con factores de riesgo comunes que incluyen la edad, el sexo masculino, el tabaquismo, la radiación y los antecedentes familiares. Los factores de riesgo específicos del cáncer gástrico incluyen la infección por Helicobacter pylori y factores dietéticos [3]. La infección por Helicobacter pylori (H.pylori) a menudo conduce a gastritis crónica, atrofia gástrica y luego metaplasia intestinal, hiperplasia anormal y cáncer gástrico [4-6]. Los factores dietéticos incluyen una ingesta baja de frutas y verduras, un alto nivel de sal y la ingesta de alimentos ahumados.

La resección quirúrgica radical sigue siendo el tratamiento principal para el cáncer gástrico no metastásico, pero la tasa de recurrencia postoperatoria y metástasis llega al 40-80%, y la tasa de supervivencia a 5 años es del 30-60% [7-8]. La modalidad de tratamiento de quimioterapia neoadyuvante + cirugía + quimioterapia adyuvante (tratamiento perioperatorio) es una parte importante del tratamiento integral del cáncer gástrico en la actualidad. Varios estudios han demostrado que, en comparación con la cirugía sola, este modo de tratamiento puede reducir el estadio del tumor, aumentar la tasa de resección R0 y mejorar la supervivencia general, sin aumentar las complicaciones posoperatorias ni la mortalidad. El propósito de la quimioterapia neoadyuvante es reducir la carga tumoral y aumentar la posibilidad de resección R0 [9], a fin de mejorar la tasa de respuesta patológica completa. La quimioterapia neoadyuvante puede medir la sensibilidad de un paciente a los fármacos quimioterapéuticos y, por tanto, predecir la respuesta del paciente a la quimioterapia posterior. En la actualidad, se ha confirmado que la tasa de respuesta patológica completa se correlaciona con la supervivencia general [10]. El 28 de septiembre de 2019, en la Conferencia ESMO, académicos chinos anunciaron los resultados del estudio RESOLVE Fase III sobre el tratamiento perioperatorio del cáncer gástrico localmente avanzado [11], agregando nueva evidencia médica basada en evidencia para el tratamiento perioperatorio de dichos pacientes. El estudio RESOLVE es un ensayo de fase III abierto, multicéntrico, aleatorizado y de tres brazos que compara la eficacia y seguridad del uso de XELOX (Grupo A) o SOX (Grupo B) después de la cirugía radical D2 versus el uso perioperatorio de SOX (grupo C). . Finalmente, se incluyeron en el análisis 1.022 casos de población ITT. En el grupo perioperatorio (grupo C), la tasa de resección R0 (92,88%) y la proporción de disección de ganglios linfáticos D2 (95,59%) mostraron una tendencia creciente. Las tasas de eliminación de R0 del grupo A y del grupo B fueron 86,47% y 87,83%, respectivamente. En pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado, la quimioterapia SOX durante el período perioperatorio mejoró la supervivencia libre de enfermedad a 3 años (62,02 % frente a 54,78 %, P = 0,045, HR = 0,79, IC del 95 %: 0,62-0,99) en comparación con el adyuvante XELOX. Los resultados de un estudio clínico multicéntrico de fase III realizado en Francia [12] mostraron que la quimioterapia neoadyuvante preoperatoria con un régimen de PF aumentó significativamente la tasa de resección R0 en comparación con la cirugía sola (84 % frente a 73 %, P = 0,04). Para el cáncer gastroesofágico localmente avanzado tratado inicialmente, se ha demostrado que el régimen XELOX es tan eficaz como el cisplatino combinado con un régimen de fluorouracilo [13]. Los resultados de un estudio chino mostraron que para los pacientes con cáncer gástrico avanzado, la TRO de la quimioterapia neoadyuvante con el régimen FOLFOX fue del 70%[14], y la tasa de resección R0 mejoró significativamente en comparación con la cirugía sola (86% frente a 55%, P= 0,011). Un estudio realizado en Japón demostró [15] que la quimioterapia neoadyuvante con protocolo SP es segura y eficaz para el cáncer gástrico en estadios II y III con metástasis en los ganglios linfáticos, con una ORR del 75,5 % y una tasa de eliminación R0 del 87,8 %. Investigadores chinos han descubierto [16] que la aplicación neoadyuvante de SOX en el cáncer gástrico avanzado tiene una TRO del 68,5 %, y la tasa de eliminación de R0 también es significativamente mayor que la de la operación sola (81,3 % frente a 73,5 %, P = 0,040). Los resultados del reciente estudio FLOT4 [17] mostraron que el régimen perioperatorio de 5-fluorouracilo + docetaxel + oxaliplatino + folinato cálcico (FLOT) fue superior al régimen perioperatorio de epirrubicina + cisplatino + 5-fluorouracilo o capecitabina (ECF/ECX) en términos de tasa de eliminación de R0 (85% frente a 78%). P=0,0162).

En la actualidad, la quimioterapia preoperatoria recomendada para el cáncer gástrico incluye principalmente: epirrubicina combinada con cisplatino y fluorouracilo (ECF) y su modificación, cisplatino combinado con fluorouracilo (PF), oxaliplatino combinado con capecitabina (XELOX), oxaliplatino combinado con fluorouracilo (FOLFOX), Cisplatino combinado con S-1 (SP), oxaliplatino combinado con S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracilo + docetaxel + oxaliplatino + folinato cálcico).

Como tumor maligno altamente heterogéneo, el cáncer gástrico es un proceso extremadamente complejo en el que el microambiente inmunológico juega un papel importante, y el microambiente inmunológico inhibidor y el escape inmunológico han recibido cada vez más atención. El receptor de muerte programada 1 (PD-1) y el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) pertenecen a la superfamilia B7/CD28 y son moléculas coestimuladoras negativas muy importantes descubiertas en los últimos años. Puede regular negativamente la actividad de las células inmunitarias [18]. PD-1 es la principal molécula inmunosupresora en la superficie de las células T y B. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. PD-L1 se expresa ampliamente en células T activadas, células B, macrófagos, células dendríticas y células tumorales. PD-L1 expresado por células tumorales y PD-1 expresado por linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) (principalmente células T CD8+) se unen para activar la vía de señalización PD-1/PD-L1 e inhiben la activación de los linfocitos infiltrantes de tumores. La reactividad reducida de las células T conduce a la incapacidad de las células T, induce la apoptosis de las células T, proporciona un microambiente adecuado para el desarrollo de células tumorales, media el escape inmune del tumor y promueve el crecimiento del tumor [19]. El bloqueo de la vía de señalización PD-1/PD-L1 puede revertir el microambiente inmunológico del tumor y mejorar el efecto inmunológico antitumoral endógeno. PD-L1 se expresa altamente en varios tumores malignos sólidos [20-21], incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de estómago, etc., y su nivel de expresión varía según diferentes tipos de tumores. En la actualidad, la relación entre la expresión de PD-L1 y el pronóstico en el cáncer gástrico sigue siendo controvertida.

En diciembre de 2018, se publicaron los resultados del ensayo de fase II del estudio Asian Attract-04 [22]. El estudio fue diseñado para explorar la seguridad y eficacia de Nivolumab en combinación con SOX (Ticeo y oxaliplatino) o XELOX (capecitabina y oxaliplatino) en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma de la unión gástrica/gastroesofágica avanzado, irresecable o recurrente. La proporción de aleatorización fue de 1:1 y la mediana de seguimiento de la SG no se alcanzó en la población con SAF (NR (11,9, NR) y NR (11,2, NR), respectivamente). La mediana de SLP fue de 9,7 meses (5,8-NR) y 10,6 meses (5,6-12,5), respectivamente. La ORR de Nivolumab combinado con SOX fue del 57,1 % y la de Nivolumab combinado con XELOX fue del 76,5 %.

En marzo de 2019, se publicaron los resultados del estudio KEYNOTE-059 [23], ensayos clínicos de fase II de cohorte 2 y cohorte 3. La cohorte 2 y la cohorte 3 del estudio se diseñaron para explorar la seguridad y eficacia de la quimioterapia con pembrolizumab ± en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado. En la cohorte 2, 25 pacientes recibieron pembrolizumab combinado con quimioterapia. Todos los pacientes tuvieron una TRO del 60,0 %, incluida una TRO del 73,3 % en el grupo positivo para PD-LI y una TRO del 37,5 % en el grupo negativo para PD-LI, con una mediana de SG de 13,8 meses (8,6-NR). La mediana de SLP fue de 6,6 meses (5,9-10,6). En la cohorte 3, 31 pacientes PD-L1 positivos (CPS≥1) que recibieron pembrolizumab en monoterapia tuvieron una TRO del 25,8 %, una mediana de SG de 20,7 meses (9,2-20,7), y una mediana de SSP de 3,3 meses.

En el Simposio de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) en junio de 2019, Merck presentó los resultados del estudio de fase III KEYMAT-062 [24], que aleatorizó el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzada PD-L1 positivo no tratado en tres grupos, grupo 1 es pembrolizumab en monoterapia (Grupo P). Pembrolizumab combinado con quimioterapia en el grupo 2 (P+C) y placebo combinado con quimioterapia en el grupo 3 (C) tuvieron criterios de valoración primarios de SSP en personas con PD-L1 CPS≥1 y SG en personas con PD-L1 CPS≥1 y CPS ≥10. Los resultados sugieren que pembrolizumab combinado con quimioterapia no es superior a la quimioterapia para la SG y la SSP en ninguna población. Desde la perspectiva de la TRO sola, en pacientes con CPS≥1, la TRO en el grupo P frente al grupo C frente al grupo P+C fue del 14,8 % frente al 37,2 % frente al 48,6 %; En pacientes con CPS≥10, la TRO en el grupo P frente a C frente a P+C fue del 25,0% frente al 37,8% frente al 52,8%. En términos de seguridad, el grupo P vs C tuvo mejor seguridad, siendo la incidencia de cualquier grado de EA en el grupo P+C vs C del 94% vs 92%, y la incidencia de TRAE de grado 3-4 del 71% vs. 68%, sin eventos adversos inesperados.

El 5 de noviembre de 2022, en la reunión anual de CSCO, el profesor Huang Jing informó sobre la investigación relacionada con el tratamiento del cáncer de esófago avanzado con Srulizumab - ASTRO-007: En toda la población, la mediana de SLP en los grupos de srulizumab y placebo fue de 5,8 meses vs 5,3 meses (HR=0,60, P < 0,0001), y la mediana de SG fue de 15,3 meses frente a 11,8 meses (HR = 0,68, p=0,0020). Entre aquellos con PD-L1 CPS≥10, la mediana de SSP para ambos grupos fue de 7,1 meses frente a 5,3 meses (HR=0,48, P < 0,0001), y la mediana de SG fue de 18,6 meses frente a 13,9 meses (HR = 0,59, p=0,0082). El estudio también confirmó la importancia del srulizumab combinado con quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer de esófago avanzado, especialmente en aquellos con CPS > 10.

En otros cánceres, como el cáncer de mama triple negativo y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, pembrolizumab combinado con quimioterapia neoadyuvante ha demostrado una actividad antitumoral y eficacia clínica prometedoras. En la actualidad, la inmunoterapia también se está explorando en el período perioperatorio del cáncer gástrico, como el estudio clínico de fase III de quimioterapia perioperatoria KEYKEYNOTE 585 para el cáncer gástrico combinada con o sin inhibidor de PD-1, y el estudio clínico de mFOLFOX combinado con PD- 1 inhibidor para el tratamiento del adenocarcinoma conjunto gastroesofágico o adenocarcinoma gástrico en el perioperatorio (NCT03488667), etc. Con el fin de aportar un nuevo pensamiento clínico para el tratamiento del cáncer gástrico localmente avanzado.

Este es un ensayo de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado para investigar la eficacia y seguridad de serlulimab combinado con nab-paclitaxel más SOX versus nab-paclitaxel más SOX solo como tratamiento neoadyuvante para GC o AEG localmente avanzado. El objetivo de este ensayo clínico es saber si serlulimab se combina con nab-paclitaxel más SOX como tratamiento neoadyuvante para AEG/GC localmente avanzado.