Эффективность и безопасность серплюлимаба в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения местно-распространенного рака желудка или аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода

Рак желудка (РЖ) является пятым по распространенности злокачественным заболеванием в мире и третьей по значимости причиной смертности от рака. Половина случаев заболевания в мире приходится на Восточную Азию [1], где наблюдается самый высокий уровень смертности. Согласно последним данным, опубликованным Национальным центром регистрации опухолей, в 2015 году в Китае было зарегистрировано 679 000 новых случаев рака желудка и 498 000 случаев смерти, занимая второе место среди злокачественных опухолей как по заболеваемости, так и по уровню смертности [2]. Общий прогноз неблагоприятный, что представляет серьезную угрозу для здоровья человека.

Экологические и генетические факторы играют важную роль в развитии рака желудка, при этом общие факторы риска включают возраст, мужской пол, курение, радиацию и семейный анамнез. Специфические факторы риска рака желудка включают инфекцию Helicobacter pylori и диетические факторы [3]. Инфекция Helicobacter pylori (H.pylori) часто приводит к хроническому гастриту, атрофии желудка, а затем к кишечной метаплазии, аномальной гиперплазии и раку желудка [4-6]. Диетические факторы включают низкое потребление фруктов и овощей, высокое содержание соли и употребление копченых продуктов.

Радикальная хирургическая резекция по-прежнему остается основным методом лечения неметастатического рака желудка, но частота послеоперационных рецидивов и метастазов достигает 40-80%, а 5-летняя выживаемость составляет 30-60% [7-8]. Схема лечения неоадъювантная химиотерапия + операция + адъювантная химиотерапия (периоперационное лечение) в настоящее время является важной частью комплексного лечения рака желудка. Ряд исследований доказали, что по сравнению с хирургическим вмешательством этот метод лечения позволяет уменьшить стадию опухоли, увеличить частоту резекции R0 и улучшить общую выживаемость без увеличения послеоперационных осложнений и смертности. Целью неоадъювантной химиотерапии является снижение опухолевой нагрузки и увеличение возможности резекции R0 [9], чтобы улучшить частоту полного патологического ответа. Неоадъювантная химиотерапия позволяет измерить чувствительность пациента к химиотерапевтическим препаратам и, следовательно, предсказать реакцию пациента на последующую химиотерапию. В настоящее время подтверждено, что частота патологического полного ответа коррелирует с общей выживаемостью [10]. 28 сентября 2019 года на конференции ESMO китайские учёные объявили о результатах исследования RESOLVE Phase III по периоперационному лечению местно-распространённого рака желудка [11], добавив новые доказательные медицинские данные по периоперационному лечению таких пациентов. Исследование RESOLVE представляет собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с тремя группами, сравнивающее эффективность и безопасность использования XELOX (группа A) или SOX (группа B) после радикальной операции D2 с периоперационным использованием SOX (группа C). . Наконец, в анализ были включены 1022 случая ИТТ. В периоперационной группе (группа С) частота резекций R0 (92,88%) и доля лимфаденэктомии D2 (95,59%) имели тенденцию к увеличению. Степень удаления R0 в группе А и группе В составила 86,47% и 87,83% соответственно. У пациентов с местно-распространенным раком желудка химиотерапия SOX в периоперационном периоде улучшала 3-летнюю безрецидивную выживаемость (62,02% против 54,78%, P=0,045, HR=0,79, 95%CI 0,62-0,99). по сравнению с адъювантом XELOX. Результаты многоцентрового клинического исследования фазы III во Франции [12] показали, что предоперационная неоадъювантная химиотерапия с режимом PF значительно увеличивает частоту резекции R0 по сравнению с только хирургическим вмешательством (84% против 73%, P = 0,04). Было доказано, что при первоначальном лечении местно-распространенного рака пищевода режим XELOX столь же эффективен, как и режим цисплатина в сочетании с фторурацилом [13]. Результаты китайского исследования показали, что у пациентов с распространенным раком желудка ЧОО неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX составляла 70% [14], а частота резекции R0 была значительно улучшена по сравнению с только хирургическим вмешательством (86% против 55%, P = 0,011). Исследование, проведенное в Японии, показало [15], что неоадъювантная химиотерапия по протоколу SP безопасна и эффективна при раке желудка II и III стадии с метастазами в лимфатические узлы, с ЧОО 75,5% и степенью удаления R0 87,8%. Китайские исследователи обнаружили [16], что применение неоадъюванта SOX при распространенном раке желудка имеет ЧОО 68,5%, а скорость удаления R0 также значительно выше, чем при использовании только операции (81,3% против 73,5%, P = 0,040). Результаты недавнего исследования FLOT4 [17] показали, что периоперационный режим 5-фторурацил + доцетаксел + оксалиплатин + фолинат кальция (FLOT) превосходил периоперационный режим эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил или капецитабин (ECF/ECX). по скорости удаления R0 (85% против 78%). Р=0,0162).

В настоящее время рекомендуемая предоперационная химиотерапия рака желудка в основном включает: эпирубицин в сочетании с цисплатином и фторурацилом (ECF) и его модификацию, цисплатин в сочетании с фторурацилом (PF), оксалиплатин в сочетании с капецитабином (XELOX), оксалиплатин в сочетании с фторурацилом (FOLFOX), Цисплатин в сочетании с S-1 (SP), оксалиплатин в сочетании с S-1 (SOX), ФЛОТ (5-фторурацил + доцетаксел + оксалиплатин + фолинат кальция).

Рак желудка, как высокогетерогенная злокачественная опухоль, представляет собой чрезвычайно сложный процесс, в котором важную роль играет иммунное микроокружение, причем все больше внимания уделяется ингибирующему иммунному микроокружению и иммунному ускользанию. Рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1) принадлежат к суперсемейству B7/CD28 и представляют собой очень важные негативные костимулирующие молекулы, открытые в последние годы. Он может негативно регулировать активность иммунных клеток [18]. PD-1 является основной иммуносупрессорной молекулой на поверхности Т- и В-клеток. PD-1 имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2. PD-L1 широко экспрессируется в активированных Т-клетках, В-клетках, макрофагах, дендритных клетках и опухолевых клетках. PD-L1, экспрессируемый опухолевыми клетками, и PD-1, экспрессируемый инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) (в основном CD8+T-клетками), связываются, активируя сигнальный путь PD-1/PD-L1 и ингибируя активацию лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. Снижение реактивности Т-клеток приводит к недееспособности Т-клеток, индуцирует апоптоз Т-клеток, обеспечивает подходящую микросреду для развития опухолевых клеток, опосредует уход опухоли от иммунного ответа и способствует росту опухоли [19]. Блокирование сигнального пути PD-1/PD-L1 может обратить вспять иммунное микроокружение опухоли и усилить эндогенный противоопухолевый иммунный эффект. PD-L1 высоко экспрессируется в различных солидных злокачественных опухолях [20-21], включая немелкоклеточный рак легкого, меланому, почечно-клеточный рак, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак желудка и т. д., и уровень его экспрессии варьируется в зависимости от различные типы опухолей. В настоящее время взаимосвязь между экспрессией PD-L1 и прогнозом при раке желудка остается спорной.

В декабре 2018 года были опубликованы результаты II фазы исследования Asian Attract-04 [22]. Целью исследования было изучение безопасности и эффективности ниволумаба в сочетании с SOX (тицео и оксалиплатин) или XELOX (капецитабин и оксалиплатин) в терапии первой линии распространенной, неоперабельной или рецидивирующей аденокарциномы желудка/желудочно-пищеводного перехода. Рандомизированное соотношение составляло 1:1, а медиана общей выживаемости не была достигнута в популяции с ФАС (NR (11,9, NR) и NR (11,2, NR) соответственно). Медиана ВБП составила 9,7 месяцев (5,8-NR) и 10,6 месяцев (5,6-12,5). соответственно. ЧОО ниволумаба в сочетании с SOX составила 57,1%, а для ниволумаба в сочетании с XELOX — 76,5%.

В марте 2019 года были опубликованы результаты исследования KEYNOTE-059 [23] когорты 2 и когорты 3 клинических исследований фазы II. Группа исследования 2 и группа 3 были разработаны для изучения безопасности и эффективности химиотерапии пембролизумабом ± в терапии первой линии распространенной аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода. В когорте 2 25 пациентов получали пембролизумаб в сочетании с химиотерапией. У всех пациентов ЧОО составила 60,0%, в том числе 73,3% ЧОО в группе с положительным результатом PD-LI и 37,5% ЧОО в группе с отрицательным результатом PD-LI, при этом медиана общей выживаемости составила 13,8 месяцев (8,6-NR). Медиана ВБП составила 6,6 месяцев (5,9–10,6). В когорте 3 у 31 пациента с положительным статусом PD-L1 (CPS≥1), получавших монотерапию пембролизумабом, ЧОО составила 25,8%, медиана ОВ составила 20,7 месяцев (9,2–20,7), и медиана ВБП 3,3 месяца.

На симпозиуме Американского общества клинической онкологии (ASCO) в июне 2019 года компания Merck представила результаты исследования KEYMAT-062 фазы III [24], в котором нелеченые PD-L1-положительные распространенные аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного соединения были рандомизированы на три группы: группа 1 — монотерапия пембролизумабом (группа P). Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией в группе 2 (P+C) и плацебо в сочетании с химиотерапией в группе 3 (C) имели первичные конечные точки ВБП у людей с PD-L1 CPS≥1 и ОВ у людей с PD-L1 CPS≥1 и CPS ≥10. Результаты показывают, что пембролизумаб в сочетании с химиотерапией не превосходит химиотерапию по ОВ и ВБП в любой популяции. С точки зрения только ЧОО, у пациентов с CPS≥1 ЧОО в группе P, группе C и группе P+C составляло 14,8% против 37,2% против 48,6%; У пациентов с CPS≥10 ЧОО в группе P против C против P+C составляло 25,0% против 37,8% против 52,8%. С точки зрения безопасности, группа P по сравнению с C имела лучшую безопасность: частота НЯ любой степени в группе P+C по сравнению с C составляла 94% против 92%, а частота TRAE 3-4 степени составляла 71% против 68%, без каких-либо неожиданных побочных эффектов.

5 ноября 2022 года на ежегодном собрании CSCO профессор Хуан Цзин сообщил об исследовании, связанном с лечением распространенного рака пищевода с помощью срулизумаба - ASTRO-007: Во всей популяции средний показатель ВБП в группах срулизумаба и плацебо составил 5,8. месяцев против 5,3 месяцев (HR=0,60, P <0,0001), а медиана ОВ составила 15,3 месяца против 11,8 месяца (HR=0,68, Р=0,0020). Среди пациентов с CPS PD-L1≥10 медиана ВБП в обеих группах составила 7,1 месяца против 5,3 месяца (ОР=0,48, P < 0,0001), а медиана ОВ составила 18,6 мес против 13,9 мес (HR=0,59, Р=0,0082). Исследование также подтвердило значимость срулизумаба в сочетании с химиотерапией в терапии первой линии распространенного рака пищевода, особенно у пациентов с CPS > 10.

При других видах рака, таких как тройной негативный рак молочной железы и плоскоклеточный рак головы и шеи, пембролизумаб в сочетании с неоадъювантной химиотерапией показал многообещающую противоопухолевую активность и клиническую эффективность. В настоящее время иммунотерапия также изучается в периоперационном периоде рака желудка, например, клиническое исследование III фазы периоперационной химиотерапии KEYKEYNOTE 585 при раке желудка в сочетании с ингибитором PD-1 или без него, а также клиническое исследование mFOLFOX в сочетании с PD-1. 1 ингибитор для лечения гастроэзофагеальной сочетанной аденокарциномы или аденокарциномы желудка в периоперационном периоде (NCT03488667) и др. Чтобы обеспечить новое клиническое мышление для лечения местно-распространенного рака желудка.

Это многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование 2-й фазы по изучению эффективности и безопасности серлулимаба в сочетании с наб-паклитакселом плюс SOX по сравнению с только наб-паклитакселом плюс SOX в качестве неоадъювантного лечения местно-распространенного РХ или АЭГ. Цель этого клинического исследования — выяснить, можно ли сочетать серлулимаб с наб-паклитакселом плюс SOX в качестве неоадъювантного лечения местнораспространенной АЭГ/ГК.