Eficácia e segurança do serplulimabe combinado com quimioterapia como tratamento neoadjuvante para câncer gástrico localmente avançado ou adenocarcinoma da junção esofagogástrica

O câncer gástrico (GC) é a quinta doença maligna mais comum em todo o mundo e a terceira principal causa de morte por câncer. Metade dos casos do mundo ocorre no leste da Ásia [1], que tem a maior taxa de mortalidade. De acordo com os últimos dados divulgados pelo Centro Nacional de Registro de Tumores, estima-se que em 2015 ocorreram 679.000 novos casos de câncer gástrico na China e 498.000 mortes, ocupando o segundo lugar em incidência e taxa de mortalidade entre os tumores malignos [2]. O prognóstico geral é ruim, representando uma séria ameaça à saúde humana.

Fatores ambientais e genéticos desempenham um papel importante no desenvolvimento do câncer gástrico, com fatores de risco comuns incluindo idade, sexo masculino, tabagismo, radiação e histórico familiar. Fatores de risco específicos para câncer gástrico incluem infecção por Helicobacter pylori e fatores dietéticos [3]. A infecção por Helicobacter pylori (H.pylori) geralmente leva a gastrite crônica, atrofia gástrica e, em seguida, metaplasia intestinal, hiperplasia anormal e câncer gástrico [4-6]. Os fatores dietéticos incluem baixa ingestão de frutas e vegetais, alto teor de sal e ingestão de alimentos defumados.

A ressecção cirúrgica radical ainda é o principal tratamento para o câncer gástrico não metastático, mas a recorrência pós-operatória e a taxa de metástase chegam a 40-80%, e a taxa de sobrevida em 5 anos é de 30-60% [7-8]. O modo de tratamento quimioterapia neoadjuvante + cirurgia + quimioterapia adjuvante (tratamento perioperatório) é atualmente uma parte importante do tratamento abrangente do câncer gástrico. Vários estudos provaram que, em comparação com a cirurgia isolada, este modo de tratamento pode reduzir o estágio do tumor, aumentar a taxa de ressecção R0 e melhorar a sobrevida global, sem aumentar as complicações pós-operatórias e a mortalidade. O objetivo da quimioterapia neoadjuvante é reduzir a carga tumoral e aumentar a possibilidade de ressecção R0 [9], de modo a melhorar a taxa de resposta patológica completa. A quimioterapia neoadjuvante pode medir a sensibilidade de um paciente aos medicamentos quimioterápicos e, portanto, prever a resposta do paciente à quimioterapia subsequente. Atualmente, foi confirmado que a taxa de resposta patológica completa está correlacionada com a sobrevida global [10]. Em 28 de setembro de 2019, na Conferência ESMO, estudiosos chineses anunciaram os resultados do estudo RESOLVE Fase III sobre tratamento perioperatório de câncer gástrico localmente avançado [11], acrescentando novas evidências médicas baseadas em evidências para o tratamento perioperatório de tais pacientes. O estudo RESOLVE é um ensaio de Fase III de três braços, randomizado, multicêntrico e aberto que compara a eficácia e segurança do uso de XELOX (Grupo A) ou SOX (Grupo B) após cirurgia radical D2 versus uso perioperatório de SOX (grupo C) . Por fim, 1.022 casos da população ITT foram incluídos na análise. No grupo perioperatório (grupo C), a taxa de ressecção R0 (92,88%) e a proporção de dissecção linfonodal D2 (95,59%) apresentaram tendência crescente. As taxas de remoção de R0 do grupo A e do grupo B foram 86,47% e 87,83%, respectivamente. Em pacientes com câncer gástrico localmente avançado, a quimioterapia SOX durante o período perioperatório melhorou a sobrevida livre de doença em 3 anos (62,02% vs 54,78%, P = 0,045, HR = 0,79, IC 95% 0,62-0,99) em comparação com o adjuvante XELOX. Os resultados de um estudo clínico multicêntrico de Fase III na França [12] mostraram que a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória com regime de PF aumentou significativamente a taxa de ressecção R0 em comparação com a cirurgia isolada (84% vs 73%, P = 0,04). Para o câncer gastroesofágico localmente avançado inicialmente tratado, o regime XELOX provou ser tão eficaz quanto a cisplatina combinada com o regime de fluorouracil [13]. Os resultados de um estudo chinês mostraram que, para pacientes com câncer gástrico avançado, a ORR da quimioterapia neoadjuvante com regime FOLFOX foi de 70% [14], e a taxa de ressecção R0 foi significativamente melhorada em comparação com a cirurgia isolada (86% vs 55%, P = 0,011). Um estudo do Japão mostrou [15] que a quimioterapia neoadjuvante com protocolo SP é segura e eficaz para câncer gástrico em estágio II e III com metástase linfonodal, com ORR de 75,5% e taxa de remoção de R0 de 87,8%. Pesquisadores chineses descobriram [16] que a aplicação neoadjuvante de SOX no câncer gástrico avançado tem uma ORR de 68,5%, e a taxa de remoção de R0 também é significativamente maior do que a da operação isolada (81,3% vs 73,5%, P = 0,040). Os resultados do recente estudo FLOT4 [17] mostraram que o regime perioperatório de 5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatina + folinato de cálcio (FLOT) foi superior ao regime perioperatório de epirrubicina + cisplatina + 5-fluorouracil ou capecitabina (ECF/ECX) em termos de taxa de remoção de R0 (85% vs 78%). P=0,0162).

Atualmente, a quimioterapia pré-operatória recomendada para câncer gástrico inclui principalmente: epirrubicina combinada com cisplatina e fluorouracil (ECF) e sua modificação, cisplatina combinada com fluorouracil (PF), oxaliplatina combinada com capecitabina (XELOX), oxaliplatina combinada com fluorouracil (FOLFOX), Cisplatina combinada com S-1 (SP), oxaliplatina combinada com S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatina + folinato de cálcio).

Por ser um tumor maligno altamente heterogêneo, o câncer gástrico é um processo extremamente complexo no qual o microambiente imunológico desempenha um papel importante, e o microambiente imunológico inibitório e o escape imunológico têm recebido cada vez mais atenção. O receptor de morte programada-1 (PD-1) e o ligante de morte programada-1 (PD-L1) pertencem à superfamília B7/CD28 e são moléculas coestimulatórias negativas muito importantes descobertas nos últimos anos. Pode regular negativamente a atividade das células imunológicas [18]. PD-1 é a principal molécula imunossupressora na superfície das células T e B. PD-1 possui dois ligantes, PD-L1 e PD-L2. PD-L1 é amplamente expresso em células T ativadas, células B, macrófagos, células dendríticas e células tumorais. PD-L1 expresso por células tumorais e PD-1 expresso por linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) (principalmente células T CD8+) ligam-se para ativar a via de sinalização PD-1/PD-L1 e inibem a ativação de linfócitos infiltrantes tumorais. A reatividade reduzida das células T leva à incapacitação das células T, induz a apoptose das células T, fornece um microambiente adequado para o desenvolvimento de células tumorais, medeia o escape imunológico do tumor e promove o crescimento do tumor [19]. O bloqueio da via de sinalização PD-1/PD-L1 pode reverter o microambiente imunológico do tumor e aumentar o efeito imunológico antitumoral endógeno. PD-L1 é altamente expresso em vários tumores malignos sólidos [20-21], incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de estômago, etc., e seu nível de expressão varia de acordo com diferentes tipos de tumor. Atualmente, a relação entre a expressão de PD-L1 e o prognóstico no câncer gástrico ainda é controversa.

Em dezembro de 2018, foram publicados os resultados do ensaio de Fase II do estudo Asian Attract-04 [22]. O estudo foi desenhado para explorar a segurança e eficácia de Nivolumab em combinação com SOX (Ticeo e oxaliplatina) ou XELOX (capecitabina e oxaliplatina) no tratamento de primeira linha de adenocarcinoma juncional gástrico/gastroesofágico avançado, irressecável ou recorrente. A proporção randomizada foi de 1:1, e o acompanhamento mediano da OS não foi alcançado na população com SAF (NR (11,9, NR) e NR (11,2, NR), respectivamente). A PFS mediana foi de 9,7 meses (5,8-NR) e 10,6 meses (5,6-12,5), respectivamente. A ORR do Nivolumabe combinado com SOX foi de 57,1%, e a do Nivolumabe combinado com XELOX foi de 76,5%.

Em março de 2019, foram publicados os resultados do estudo KEYNOTE-059 [23] Coorte 2 e coorte 3 de ensaios clínicos de Fase II. A coorte 2 e a coorte 3 do estudo foram projetadas para explorar a segurança e eficácia da quimioterapia com Pembrolizumabe ± no tratamento de primeira linha do adenocarcinoma gástrico avançado ou da junção gastroesofágica. Na coorte 2, 25 pacientes receberam pembrolizumabe combinado com quimioterapia. Todos os pacientes tiveram uma ORR de 60,0%, incluindo 73,3% de ORR no grupo PD-LI positivo e 37,5% de ORR no grupo PD-LI negativo, com uma OS mediana de 13,8 meses (8,6-NR). A PFS mediana foi de 6,6 meses (5,9-10,6). Na coorte 3, 31 pacientes PD-L1 positivos (CPS≥1) que receberam pembrolizumabe em monoterapia tiveram uma ORR de 25,8%, uma OS mediana de 20,7 meses (9,2-20,7), e uma PFS mediana de 3,3 meses.

No Simpósio da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em junho de 2019, a Merck apresentou os resultados do estudo KEYMAT-062 Fase III [24], que randomizou adenocarcinoma gástrico avançado ou de junção gastroesofágica positivo para PD-L1 não tratado em três grupos, grupo 1 sendo monoterapia com Pembrolizumabe (Grupo P). Pembrolizumabe combinado com quimioterapia no grupo 2 (P+C) e placebo combinado com quimioterapia no grupo 3 (C) tiveram desfechos primários de PFS em pessoas com PD-L1 CPS≥1 e OS em pessoas com PD-L1 CPS≥1 e CPS ≥10. Os resultados sugerem que o pembrolizumab combinado com quimioterapia não é superior à quimioterapia para OS e PFS em qualquer população. Do ponto de vista da ORR apenas, em pacientes com CPS≥1, a ORR no grupo P vs grupo C vs grupo P+C foi de 14,8% vs 37,2% vs 48,6%; Em pacientes com CPS≥10, a ORR no grupo P vs C vs P+C foi de 25,0% vs 37,8% vs 52,8%. Em termos de segurança, o grupo P vs C teve melhor segurança, com a incidência de qualquer grau de EA no grupo P+C vs C sendo 94% vs 92%, e a incidência de TRAE grau 3-4 sendo 71% vs. 68%, sem eventos adversos inesperados.

Em 5 de novembro de 2022, na Reunião Anual da CSCO, o Professor Huang Jing relatou sobre a pesquisa relacionada ao tratamento do câncer de esôfago avançado com Srulizumabe - ASTRO-007: Em toda a população, a PFS mediana nos grupos de srulizumabe e placebo foi de 5,8 meses vs 5,3 meses (HR = 0,60, P < 0,0001), e a OS mediana foi de 15,3 meses vs 11,8 meses (HR = 0,68, P=0,0020). Entre aqueles com PD-L1 CPS≥10, a PFS mediana para ambos os grupos foi de 7,1 meses vs 5,3 meses (HR=0,48, P < 0,0001), e a OS mediana foi de 18,6 meses vs 13,9 meses (HR = 0,59, P=0,0082). O estudo também confirmou a importância do srulizumabe combinado com quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer de esôfago avançado, especialmente naqueles com CPS > 10.

Em outros tipos de câncer, como o câncer de mama triplo negativo e o carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, o pembrolizumabe combinado com quimioterapia neoadjuvante mostrou atividade antitumoral promissora e eficácia clínica. Atualmente, a imunoterapia também está sendo explorada no período perioperatório de câncer gástrico, como o estudo clínico de fase III da quimioterapia perioperatória KEYKEYNOTE 585 para câncer gástrico combinado com ou sem inibidor de PD-1, e o estudo clínico de mFOLFOX combinado com PD- 1 inibidor para o tratamento de adenocarcinoma conjunto gastroesofágico ou adenocarcinoma gástrico no período perioperatório (NCT03488667), etc. Com o objetivo de fornecer um novo pensamento clínico para o tratamento do câncer gástrico localmente avançado.

Este é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de fase 2 para investigar a eficácia e segurança de serlulimabe combinado com nab-paclitaxel mais SOX versus nab-paclitaxel mais SOX sozinho como tratamento neoadjuvante para GC ou AEG localmente avançado. O objetivo deste ensaio clínico é saber se o serlulimabe combinado com nab-paclitaxel mais SOX como tratamento neoadjuvante para AEG/GC localmente avançado.