Efficacité et innocuité du serplulimab associé à la chimiothérapie comme traitement néoadjuvant du cancer gastrique localement avancé ou de l'adénocarcinome de la jonction œsophagogastrique

Le cancer gastrique (GC) est la cinquième tumeur maligne la plus courante dans le monde et la troisième cause de décès par cancer. La moitié des cas dans le monde surviennent en Asie de l'Est [1], qui présente le taux de mortalité le plus élevé. Selon les dernières données publiées par le Centre national d'enregistrement des tumeurs, on estime qu'en 2015, il y a eu 679 000 nouveaux cas de cancer gastrique en Chine et 498 000 décès, ce qui le place au deuxième rang en termes d'incidence et de taux de mortalité parmi les tumeurs malignes [2]. Le pronostic global est sombre et constitue une menace sérieuse pour la santé humaine.

Les facteurs environnementaux et génétiques jouent un rôle important dans le développement du cancer gastrique, avec des facteurs de risque courants tels que l'âge, le sexe masculin, le tabagisme, les radiations et les antécédents familiaux. Les facteurs de risque spécifiques du cancer gastrique comprennent l'infection à Helicobacter pylori et les facteurs alimentaires [3]. L'infection à Helicobacter pylori (H.pylori) entraîne souvent une gastrite chronique, une atrophie gastrique, puis une métaplasie intestinale, une hyperplasie anormale et un cancer gastrique [4-6]. Les facteurs alimentaires comprennent une faible consommation de fruits et légumes, une teneur élevée en sel et une consommation d'aliments fumés.

La résection chirurgicale radicale reste le traitement principal du cancer gastrique non métastatique, mais le taux de récidive et de métastases postopératoires atteint 40 à 80 % et le taux de survie à 5 ans est de 30 à 60 %[7-8]. Le mode de traitement chimiothérapie néoadjuvante + chirurgie + chimiothérapie adjuvante (traitement périopératoire) constitue actuellement une partie importante du traitement complet du cancer gastrique. Un certain nombre d'études ont prouvé que par rapport à la chirurgie seule, ce mode de traitement peut réduire le stade tumoral, augmenter le taux de résection R0 et améliorer la survie globale, sans augmenter les complications postopératoires et la mortalité. Le but de la chimiothérapie néoadjuvante est de réduire la charge tumorale et d’augmenter la possibilité de résection R0 [9], afin d’améliorer le taux de réponse pathologique complète. La chimiothérapie néoadjuvante peut mesurer la sensibilité d'un patient aux médicaments de chimiothérapie et donc prédire la réponse d'un patient à une chimiothérapie ultérieure. À l’heure actuelle, il a été confirmé que le taux de réponse pathologique complète est corrélé à la survie globale [10]. Le 28 septembre 2019, lors de la conférence ESMO, des chercheurs chinois ont annoncé les résultats de l'étude de phase III RESOLVE sur le traitement périopératoire du cancer gastrique localement avancé [11], ajoutant de nouvelles preuves médicales fondées sur des preuves pour le traitement périopératoire de ces patients. L'étude RESOLVE est un essai de phase III à trois bras, randomisé, multicentrique et ouvert comparant l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation de XELOX (groupe A) ou de SOX (groupe B) après une chirurgie radicale D2 par rapport à l'utilisation périopératoire de SOX (groupe C). . Enfin, 1 022 cas de population en ITT ont été inclus dans l'analyse. Dans le groupe périopératoire (groupe C), le taux de résection R0 (92,88 %) et la proportion de curage ganglionnaire D2 (95,59 %) ont montré une tendance à la hausse. Les taux d'élimination du R0 du groupe A et du groupe B étaient respectivement de 86,47 % et 87,83 %. Chez les patients atteints d'un cancer gastrique localement avancé, la chimiothérapie SOX pendant la période périopératoire a amélioré la survie sans maladie à 3 ans (62,02 % contre 54,78 %, P = 0,045, HR = 0,79, IC à 95 % 0,62-0,99). par rapport à l’adjuvant XELOX. Les résultats d’une étude clinique multicentrique de phase III en France [12] ont montré que la chimiothérapie néoadjuvante préopératoire associée au schéma PF augmentait significativement le taux de résection R0 par rapport à la chirurgie seule (84 % vs 73 %, P = 0,04). Pour le cancer gastro-œsophagien localement avancé initialement traité, le régime XELOX s'est avéré aussi efficace que le cisplatine associé au fluorouracile [13]. Les résultats d'une étude chinoise ont montré que pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé, le TRG de la chimiothérapie néoadjuvante avec le régime FOLFOX était de 70 %[14] et le taux de résection R0 était significativement amélioré par rapport à la chirurgie seule (86 % contre 55 %, P = 0,011). Une étude japonaise a montré [15] que la chimiothérapie néoadjuvante avec protocole SP est sûre et efficace dans le cancer gastrique de stade II et III avec métastases ganglionnaires, avec un ORR de 75,5 % et un taux d'élimination du R0 de 87,8 %. Des chercheurs chinois ont découvert [16] que l’application néoadjuvante de SOX dans le cancer gastrique avancé a un ORR de 68,5 %, et que le taux d’élimination du R0 est également significativement plus élevé que celui de l’opération seule (81,3 % contre 73,5 %, P=0,040). Les résultats de la récente étude FLOT4 [17] ont montré que le schéma périopératoire de 5-fluorouracile + docétaxel + oxaliplatine + folinate de calcium (FLOT) était supérieur au schéma périopératoire d'épirubicine + cisplatine + 5-fluorouracile ou capécitabine (ECF/ECX). en termes de taux de suppression R0 (85 % contre 78 %). P = 0,0162).

Actuellement, la chimiothérapie préopératoire recommandée pour le cancer gastrique comprend principalement : l'épirubicine associée au cisplatine et au fluorouracile (ECF) et sa modification, le cisplatine associé au fluorouracile (PF), l'oxaliplatine associé à la capécitabine (XELOX), l'oxaliplatine associé au fluorouracile (FOLFOX), Cisplatine associé à S-1 (SP), oxaliplatine associé à S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracile + docétaxel + oxaliplatine + folinate de calcium).

En tant que tumeur maligne très hétérogène, le cancer gastrique est un processus extrêmement complexe dans lequel le microenvironnement immunitaire joue un rôle important, et le microenvironnement immunitaire inhibiteur et l'évasion immunitaire font l'objet de plus en plus d'attention. le récepteur de mort programmé-1 (PD-1) et le ligand de mort programmé-1 (PD-L1) appartiennent à la superfamille B7/CD28 et sont des molécules co-stimulatrices négatives très importantes découvertes ces dernières années. Il peut réguler négativement l’activité des cellules immunitaires [18]. PD-1 est la principale molécule immunosuppressive à la surface des lymphocytes T et des lymphocytes B. PD-1 possède deux ligands, PD-L1 et PD-L2. PD-L1 est largement exprimé dans les cellules T activées, les cellules B, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules tumorales. PD-L1 exprimé par les cellules tumorales et PD-1 exprimé par les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) (principalement des cellules CD8+T) se lient pour activer la voie de signalisation PD-1/PD-L1 et inhibent l'activation des lymphocytes infiltrant la tumeur. La réactivité réduite des lymphocytes T entraîne une incapacité des lymphocytes T, induit l'apoptose des lymphocytes T, fournit un microenvironnement approprié pour le développement des cellules tumorales, médie l'évasion immunitaire de la tumeur et favorise la croissance tumorale (19). Le blocage de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 peut inverser le microenvironnement immunitaire tumoral et renforcer l’effet immunitaire antitumoral endogène. PD-L1 est fortement exprimé dans diverses tumeurs malignes solides [20-21], notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome, le carcinome rénal, le cancer de la prostate, le cancer du sein, le cancer de l'estomac, etc., et son niveau d'expression varie selon différents types de tumeurs. À l’heure actuelle, la relation entre l’expression de PD-L1 et le pronostic du cancer gastrique reste controversée.

En décembre 2018, les résultats de l’essai de phase II de l’étude Asian Attract-04 [22] ont été publiés. L'étude a été conçue pour explorer l'innocuité et l'efficacité du Nivolumab en association avec SOX (Ticeo et oxaliplatine) ou XELOX (capécitabine et oxaliplatine) dans le traitement de première intention de l'adénocarcinome jonctionnel gastrique/gastro-œsophagien avancé, non résécable ou récurrent. Le rapport randomisé était de 1:1 et le suivi médian de la SG n'a pas été atteint dans la population SAF (NR (11,9, NR) et NR (11,2, NR), respectivement). La SSP médiane était de 9,7 mois (5,8-NR) et de 10,6 mois (5,6-12,5), respectivement. L'ORR du Nivolumab associé à SOX était de 57,1 % et celui du Nivolumab associé à XELOX était de 76,5 %.

En mars 2019, les résultats de l’étude KEYNOTE-059 [23] Essais cliniques de phase II de la cohorte 2 et de la cohorte 3 ont été publiés. La cohorte d'étude 2 et la cohorte 3 ont été conçues pour explorer l'innocuité et l'efficacité de la chimiothérapie au pembrolizumab ± dans le traitement de première intention de l'adénocarcinome avancé de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne. Dans la cohorte 2, 25 patients ont reçu du pembrolizumab associé à une chimiothérapie. Tous les patients présentaient un ORR de 60,0 %, dont un ORR de 73,3 % dans le groupe PD-LI positif et un ORR de 37,5 % dans le groupe PD-LI négatif, avec une SG médiane de 13,8 mois (8,6-NR). La SSP médiane était de 6,6 mois (5,9-10,6). Dans la cohorte 3, 31 patients PD-L1 positifs (CPS≥1) ayant reçu du pembrolizumab en monothérapie présentaient un ORR de 25,8 %, une SG médiane de 20,7 mois (9,2-20,7), et une SSP médiane de 3,3 mois.

Lors du Symposium de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en juin 2019, Merck a présenté les résultats de l'étude de phase III KEYMAT-062 [24], qui a randomisé les adénocarcinomes gastriques ou gastro-œsophagiens avancés PD-L1 positifs non traités en trois groupes, le groupe 1 étant le Pembrolizumab en monothérapie (Groupe P). Le pembrolizumab associé à une chimiothérapie dans le groupe 2 (P+C) et un placebo associé à une chimiothérapie dans le groupe 3 (C) avaient pour critère d'évaluation principal la SSP chez les personnes atteintes de PD-L1 CPS≥1 et la SG chez les personnes atteintes de PD-L1 CPS≥1 et CPS ≥10. Les résultats suggèrent que le pembrolizumab associé à une chimiothérapie n’est pas supérieur à la chimiothérapie pour la SG et la SSP dans aucune population. Du point de vue de l'ORR seul, chez les patients avec CPS≥1, l'ORR dans le groupe P vs groupe C vs groupe P+C était de 14,8 % vs 37,2 % vs 48,6 % ; Chez les patients avec CPS≥10, l'ORR dans le groupe P vs C vs P+C était de 25,0 % vs 37,8 % vs 52,8 %. En termes de sécurité, le groupe P vs C présentait une meilleure sécurité, avec une incidence d'EI de tout grade dans le groupe P + C vs C étant de 94 % contre 92 %, et l'incidence des ETRA de grade 3-4 étant de 71 % contre 68 %, sans événements indésirables inattendus.

Le 5 novembre 2022, lors de la réunion annuelle du CSCO, le professeur Huang Jing a rendu compte de la recherche liée au traitement du cancer avancé de l'œsophage avec le Srulizumab - ASTRO-007 : Dans l'ensemble de la population, la SSP médiane dans les groupes srulizumab et placebo était de 5,8. mois contre 5,3 mois (HR=0,60, P < 0,0001), et la SG médiane était de 15,3 mois contre 11,8 mois (HR = 0,68, P = 0,0020). Parmi les personnes avec PD-L1 CPS≥10, la SSP médiane pour les deux groupes était de 7,1 mois contre 5,3 mois (HR=0,48, P < 0,0001), et la SG médiane était de 18,6 mois contre 13,9 mois (HR = 0,59, P = 0,0082). L'étude a également confirmé l'importance du srulizumab associé à la chimiothérapie dans le traitement de première intention du cancer de l'œsophage avancé, en particulier chez les patients présentant un CPS > 10.

Dans d’autres cancers, tels que le cancer du sein triple négatif et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, le pembrolizumab associé à une chimiothérapie néoadjuvante a montré une activité antitumorale et une efficacité clinique prometteuses. À l'heure actuelle, l'immunothérapie est également explorée dans la période périopératoire du cancer gastrique, comme l'étude clinique de phase III de la chimiothérapie périopératoire KEYKEYNOTE 585 pour le cancer gastrique associée à ou sans inhibiteur de PD-1, et l'étude clinique de mFOLFOX associé à PD-1. 1 inhibiteur pour le traitement de l'adénocarcinome conjoint gastro-œsophagien ou de l'adénocarcinome gastrique en période périopératoire (NCT03488667), etc. Afin de proposer une nouvelle réflexion clinique pour le traitement du cancer gastrique localement avancé.

Il s'agit d'un essai de phase 2 multicentrique, en double aveugle, randomisé, visant à étudier l'efficacité et l'innocuité du serlulimab associé au nab-paclitaxel plus SOX versus nab-paclitaxel plus SOX seul comme traitement néoadjuvant pour GC ou AEG localement avancé. Le but de cet essai clinique est de savoir si le serlulimab est associé au nab-paclitaxel plus SOX comme traitement néoadjuvant pour l'AEG/GC localement avancé.