Effekt og sikkerhed af Serplulimab kombineret med kemoterapi som neoadjuverende behandling for lokalt avanceret gastrisk cancer eller adenocarcinom i esophagogastric Junction

Gastrisk cancer (GC) er den femte mest almindelige malignitet globalt og den tredje hyppigste årsag til kræftdød. Halvdelen af ​​verdens tilfælde forekommer i det østlige Asien [1], som har den højeste dødelighed. Ifølge de seneste data udgivet af National Tumor Registration Center, anslås det, at der i 2015 var 679.000 nye tilfælde af mavekræft i Kina og 498.000 dødsfald, som ligger på andenpladsen i både forekomst og dødelighed blandt maligne tumorer [2]. Den overordnede prognose er dårlig, hvilket udgør en alvorlig trussel mod menneskers sundhed.

Miljømæssige og genetiske faktorer spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​mavekræft, med almindelige risikofaktorer, herunder alder, mandligt køn, rygning, stråling og familiehistorie. Specifikke risikofaktorer for mavekræft omfatter Helicobacter pylori-infektion og kostfaktorer [3]. Helicobacter pylori (H.pylori) infektion fører ofte til kronisk gastritis, gastrisk atrofi og derefter intestinal metaplasi, abnorm hyperplasi og gastrisk cancer [4-6]. Kostfaktorer omfatter lavt indtag af frugt og grøntsager, højt saltindhold og indtag af røget mad.

Radikal kirurgisk resektion er stadig den primære behandling for ikke-metastatisk gastrisk cancer, men den postoperative recidiv og metastasering er så høj som 40-80%, og 5-års overlevelsesraten er 30-60%[7-8]. Behandlingsmetoden neoadjuverende kemoterapi + kirurgi + adjuverende kemoterapi (perioperativ behandling) er en vigtig del af den omfattende behandling af mavekræft på nuværende tidspunkt. En række undersøgelser har vist, at sammenlignet med kirurgi alene kan denne behandlingsmetode reducere tumorstadiet, øge R0-resektionsraten og forbedre den samlede overlevelse uden at øge postoperative komplikationer og dødelighed. Formålet med neoadjuverende kemoterapi er at reducere tumorbelastningen og øge muligheden for R0-resektion [9], for at forbedre den patologiske fuldstændige responsrate. Neoadjuverende kemoterapi kan måle en patients følsomhed over for kemoterapimedicin og derfor forudsige en patients respons på efterfølgende kemoterapi. På nuværende tidspunkt er det blevet bekræftet, at patologisk fuldstændig responsrate er korreleret med den samlede overlevelse [10]. Den 28. september 2019, på ESMO-konferencen, annoncerede kinesiske forskere resultaterne af RESOLVE fase III-studiet om perioperativ behandling af lokalt fremskreden gastrisk cancer [11], hvilket tilføjede ny evidensbaseret medicinsk dokumentation for perioperativ behandling af sådanne patienter. RESOLVE-studiet er et tre-armet, randomiseret, multicenter, åbent fase III-studie, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden ved at bruge XELOX (Gruppe A) eller SOX (Gruppe B) efter radikal D2-kirurgi versus perioperativ brug af SOX (gruppe C) . Endelig blev 1022 tilfælde af ITT-population inkluderet i analysen. I den perioperative gruppe (gruppe C) viste R0-resektionsraten (92,88%) og andelen af ​​D2-lymfeknudedissektion (95,59%) en stigende tendens. R0-fjernelsesraterne for gruppe A og gruppe B var henholdsvis 86,47 % og 87,83 %. Hos patienter med lokalt fremskreden gastrisk cancer forbedrede SOX-kemoterapi i den perioperative periode 3-års sygdomsfri overlevelse (62,02% vs. 54,78%, P=0,045, HR=0,79, 95%CI 0,62-0,99) sammenlignet med XELOX adjuvans. Resultater af et multicenter fase III klinisk studie i Frankrig [12] viste, at præoperativ neoadjuverende kemoterapi med PF-regime signifikant øgede R0-resektionsraten sammenlignet med kirurgi alene (84 % vs. 73 %, P=0,04). For initialt behandlet lokalt fremskreden gastroøsofageal cancer, har XELOX-kur vist sig at være lige så effektiv som cisplatin kombineret med fluorouracil-kur [13]. Resultater af en kinesisk undersøgelse viste, at for patienter med fremskreden gastrisk cancer var ORR for neoadjuverende kemoterapi med FOLFOX-regimen 70 %[14], og R0-resektionsraten var signifikant forbedret sammenlignet med kirurgi alene (86 % vs. 55 %, P= 0,011). En undersøgelse fra Japan viste [15], at neoadjuverende kemoterapi med SP-protokol er sikker og effektiv til stadium II og III gastrisk cancer med lymfeknudemetastaser, med ORR på 75,5 % og R0 fjernelsesrate på 87,8 %. Kinesiske forskere har fundet [16], at SOX neoadjuverende anvendelse i avanceret gastrisk cancer har en ORR på 68,5%, og R0-fjernelsesraten er også signifikant højere end ved operation alene (81,3% mod 73,5%, P=0,040). Resultaterne af det nylige FLOT4-studie [17] viste, at det perioperative regime med 5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatin + calciumfolinat (FLOT) var bedre end det perioperative regime med epirubicin + cisplatin + 5-fluorouracil eller capecitabin (ECF/ECX) i form af R0-fjernelsesrate (85 % mod 78 %). P=0,0162).

På nuværende tidspunkt omfatter den anbefalede præoperative kemoterapi til mavekræft hovedsageligt: ​​Epirubicin kombineret med cisplatin og fluorouracil (ECF) og dets modifikation, cisplatin kombineret med fluorouracil (PF), oxaliplatin kombineret med capecitabin (XELOX), oxaliplatin kombineret med fluorouracil (FOLFOX), Cisplatin kombineret med S-1 (SP), oxaliplatin kombineret med S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatin + calciumfolinat).

Som en meget heterogen malign tumor er mavekræft en ekstremt kompleks proces, hvor immunmikromiljøet spiller en vigtig rolle, og det hæmmende immunmikromiljø og immunflugt har fået mere og mere opmærksomhed. programmeret dødsreceptor-1 (PD-1) og programmeret dødsligand-1 (PD-L1) tilhører B7/CD28-superfamilien og er meget vigtige negative co-stimulerende molekyler opdaget i de senere år. Det kan negativt regulere immuncellernes aktivitet [18]. PD-1 er det vigtigste immunsuppressive molekyle på overfladen af ​​T-celler og B-celler. PD-1 har to ligander, PD-L1 og PD-L2. PD-L1 udtrykkes bredt i aktiverede T-celler, B-celler, makrofager, dendritiske celler og tumorceller. PD-L1 udtrykt af tumorceller og PD-1 udtrykt af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) (hovedsageligt CD8+T-celler) binder for at aktivere PD-1/PD-L1-signalvejen og hæmme aktiveringen af ​​tumorinfiltrerende lymfocytter. Reduceret T-cellereaktivitet fører til invalidering af T-celler, inducerer T-celleapoptose, giver et passende mikromiljø til udvikling af tumorceller, medierer tumorimmunescape og fremmer tumorvækst [19]. Blokering af PD-1/PD-L1-signalvejen kan vende tumorimmunmikromiljøet og forstærke den endogene antitumorimmuneffekt. PD-L1 er stærkt udtrykt i forskellige solide maligne tumorer [20-21], herunder ikke-småcellet lungekræft, melanom, nyrecellekræft, prostatacancer, brystkræft, mavekræft osv., og dets ekspressionsniveau varierer afhængigt af forskellige tumortyper. På nuværende tidspunkt er forholdet mellem PD-L1-ekspression og prognose i mavekræft stadig kontroversielt.

I december 2018 blev resultaterne af fase II-undersøgelsen af ​​Asian Attract-04-studiet [22] offentliggjort. Studiet var designet til at udforske sikkerheden og effektiviteten af ​​Nivolumab i kombination med SOX (Ticeo og oxaliplatin) eller XELOX (capecitabin og oxaliplatin) i førstelinjebehandling af fremskreden, inoperabel eller tilbagevendende gastrisk/gastroøsofageal junctional adenocarcinom. Det randomiserede forhold var 1:1, og median OS-opfølgning blev ikke nået i FAS-populationen (henholdsvis NR (11,9, NR) og NR (11,2, NR). Median PFS var 9,7 måneder (5,8-NR) og 10,6 måneder (5,6-12,5), henholdsvis. ORR for Nivolumab kombineret med SOX var 57,1 %, og den for Nivolumab kombineret med XELOX var 76,5 %.

I marts 2019 blev resultaterne af KEYNOTE-059 studie [23] Kohorte 2 og kohorte 3 fase II kliniske forsøg offentliggjort. Undersøgelsens kohorte 2 og kohorte 3 blev designet til at udforske sikkerheden og effektiviteten af ​​Pembrolizumab± kemoterapi i førstelinjebehandling af avanceret gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom. I kohorte 2 fik 25 patienter Pembrolizumab kombineret med kemoterapi. Alle patienter havde en ORR på 60,0 %, inklusive 73,3 % ORR i den PD-LI-positive gruppe og 37,5 % ORR i den PD-LI-negative gruppe, med en median OS på 13,8 måneder (8,6-NR). Median PFS var 6,6 måneder (5,9-10,6). I kohorte 3 havde 31 PD-L1 positive (CPS≥1) patienter, som fik Pembrolizumab monoterapi, en ORR på 25,8 %, en median OS på 20,7 måneder (9,2-20,7), og en median PFS på 3,3 måneder.

Ved American Society of Clinical Oncology Symposium (ASCO) i juni 2019 præsenterede Merck resultaterne af KEYMAT-062 fase III-studiet [24], som randomiserede ubehandlet PD-L1-positivt avanceret gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom i tre grupper, gruppe 1 er Pembrolizumab monoterapi (gruppe P). Pembrolizumab kombineret med kemoterapi i gruppe 2 (P+C) og placebo kombineret med kemoterapi i gruppe 3 (C) havde primære endepunkter for PFS hos personer med PD-L1 CPS≥1 og OS hos personer med PD-L1 CPS≥1 og CPS ≥10. Resultaterne tyder på, at Pembrolizumab kombineret med kemoterapi ikke er bedre end kemoterapi for OS og PFS i nogen population. Fra perspektivet af ORR alene, hos patienter med CPS≥1, var ORR i gruppe P vs. gruppe C vs. gruppe P+C 14,8 % vs. 37,2 % vs. 48,6 %; Hos patienter med CPS≥10 var ORR i gruppe P vs. C vs. P+C 25,0 % vs. 37,8 % vs. 52,8 %. Med hensyn til sikkerhed havde P vs C-gruppen bedre sikkerhed, idet forekomsten af ​​enhver grad af AE i P+C vs C-gruppen var 94 % vs. 92 %, og forekomsten af ​​grad 3-4 TRAE var 71 % vs. 68 % uden uventede bivirkninger.

Den 5. november 2022, på CSCOs årsmøde, rapporterede professor Huang Jing om forskningen relateret til behandling af fremskreden esophageal cancer med Srulizumab - ASTRO-007: I hele befolkningen var median PFS i srulizumab- og placebo-grupperne 5,8 måneder vs. 5,3 måneder (HR=0,60, P < 0,0001), og median OS var 15,3 måneder mod 11,8 måneder (HR=0,68, P=0,0020). Blandt dem med PD-L1 CPS≥10 var median-PFS for begge grupper 7,1 måneder mod 5,3 måneder (HR=0,48, P < 0,0001), og median OS var 18,6 måneder mod 13,9 måneder (HR=0,59, P=0,0082). Undersøgelsen bekræftede også betydningen af ​​srulizumab kombineret med kemoterapi i førstelinjebehandlingen af ​​fremskreden esophageal cancer, især hos dem med CPS > 10.

I andre kræftformer, såsom tredobbelt negativ brystkræft og pladecellecarcinom i hoved og hals, har Pembrolizumab kombineret med neoadjuverende kemoterapi vist lovende antitumoraktivitet og klinisk effekt. På nuværende tidspunkt udforskes immunterapi også i den perioperative periode af gastrisk cancer, såsom det kliniske fase III-studie af KEYKEYNOTE 585 perioperativ kemoterapi til mavekræft kombineret med eller uden PD-1-hæmmer, og det kliniske studie af mFOLFOX kombineret med PD- 1 inhibitor til behandling af gastroøsofagealt conjoint adenokarcinom eller gastrisk adenokarcinom i perioperativ periode (NCT03488667) osv. For at give en ny klinisk tænkning til behandling af lokalt fremskreden mavekræft.

Dette er et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret fase 2-studie for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​serlulimab kombineret med nab-paclitaxel plus SOX versus nab-paclitaxel plus SOX alene som neoadjuverende behandling til lokalt fremskreden GC eller AEG. Målet med dette kliniske forsøg er at lære, om serlulimab kombineres med nab-paclitaxel plus SOX som neoadjuverende behandling for lokalt fremskreden AEG/GC.