국소 진행성 위암 또는 식도위접합부 선암종의 신보조치료로서 화학요법과 세르플루리맙 병용요법의 유효성 및 안전성

위암(GC)은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 악성 종양이며 암 사망의 세 번째 주요 원인입니다. 세계 사례의 절반은 사망률이 가장 높은 동아시아에서 발생합니다[1]. 국립종양등록센터가 발표한 최신 자료에 따르면, 2015년 중국에서 위암이 새로 발병한 사례는 679,000건, 사망자는 498,000명으로 악성종양 중 발병률과 치사율 모두에서 2위를 차지한 것으로 추정된다[2]. 전반적인 예후는 좋지 않아 인간 건강에 심각한 위협이 됩니다.

환경적 요인과 유전적 요인은 위암 발병에 중요한 역할을 하며 연령, 남성 성별, 흡연, 방사선, 가족력 등 일반적인 위험 요인이 있습니다. 위암의 구체적인 위험 요인으로는 헬리코박터 파일로리 감염과 식이 요인이 있습니다[3]. 헬리코박터 파이로리(H.pylori) 감염은 종종 만성 위염, 위 위축, 장상화생, 비정상 증식 및 위암으로 이어집니다[4-6]. 식이 요인에는 과일과 채소 섭취가 적고 염분 함량이 높으며 훈제 식품 섭취가 포함됩니다.

비전이성 위암은 여전히 ​​근치적 수술적 절제가 주된 치료법이지만, 수술 후 재발 및 전이율이 40~80%에 달하고, 5년 생존율은 30~60%에 달한다[7-8]. 신보조화학요법 + 수술 + 보조화학요법(수술 전후 치료)의 치료 방식은 현재 위암의 종합 치료에서 중요한 부분을 차지합니다. 수술 단독에 비해 이 치료 방법은 수술 후 합병증 및 사망률을 증가시키지 않으면서 종양 단계를 낮추고 R0 절제율을 높이며 전체 생존율을 향상시킬 수 있다는 것이 많은 연구에서 입증되었습니다. 신보강 화학요법의 목적은 종양 부하를 줄이고 R0 절제 가능성을 높여 병리학적 완전 반응률을 향상시키는 것입니다. 신보강 화학요법은 화학요법 약물에 대한 환자의 민감도를 측정하여 후속 화학요법에 대한 환자의 반응을 예측할 수 있습니다. 현재, 병리학적 완전 반응률은 전체 생존율과 상관관계가 있는 것으로 확인되었습니다[10]. 2019년 9월 28일 ESMO 컨퍼런스에서 중국 학자들은 국소 진행성 위암의 수술 전후 치료에 관한 RESOLVE 3상 연구 결과를 발표하고[11] 이러한 환자의 수술 전후 치료에 대한 새로운 근거 기반 의학적 근거를 추가했습니다. RESOLVE 연구는 근치적 D2 수술 후 XELOX(그룹 A) 또는 SOX(그룹 B) 사용과 수술 전후 SOX 사용(C 그룹)의 효능과 안전성을 비교하는 3군, 무작위, 다기관, 공개 라벨 제3상 시험입니다. . 마지막으로 ITT 인구의 1022 사례가 분석에 포함되었습니다. 수술 전후 그룹(C그룹)에서는 R0 절제율(92.88%)과 D2 림프절 절제 비율(95.59%)이 증가하는 경향을 보였다. 그룹 A와 그룹 B의 R0 제거율은 각각 86.47%와 87.83%였다. 국소 진행성 위암 환자에서 수술 전후 SOX 화학요법은 3년 무병생존율을 향상시켰다(62.02% vs 54.78%, P=0.045, HR=0.79, 95%CI 0.62-0.99) XELOX 보조제와 비교. 프랑스의 다기관 3상 임상 연구 결과[12]에 따르면 PF 요법을 병용한 수술 전 신보강 화학요법은 수술 단독에 비해 R0 절제율을 유의하게 증가시켰습니다(84% 대 73%, P=0.04). 초기에 치료된 국소 진행성 위식도암의 경우, XELOX 요법은 플루오로우라실 요법과 결합된 시스플라틴만큼 효과적인 것으로 입증되었습니다[13]. 중국 연구 결과에 따르면 진행성 위암 환자의 경우 FOLFOX 요법을 병용한 신보강 화학요법의 ORR은 70%였으며[14], R0 절제율은 수술 단독에 비해 유의하게 향상되었습니다(86% 대 55%, P= 0.011). 일본의 연구에 따르면 SP 프로토콜을 사용한 신보강 화학요법은 림프절 전이가 있는 2기 및 3기 위암에 대해 안전하고 효과적이며 ORR은 75.5%, R0 제거율은 87.8%로 나타났습니다. 중국 연구자들은 진행성 위암에서 SOX 신보조제 적용이 ORR 68.5%를 가지며, R0 제거율도 단독 수술에 비해 유의하게 높다는 것을 발견했다(81.3% vs 73.5%, P=0.040). 최근 FLOT4 연구[17] 결과에 따르면 수술 전후 요법인 5-플루오로우라실 + 도세탁셀 + 옥살리플라틴 + 칼슘 폴리네이트(FLOT)가 수술 전후 요법인 에피루비신 + 시스플라틴 + 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈(ECF/ECX)보다 우수한 것으로 나타났습니다. R0 제거율 측면에서(85% 대 78%). P=0.0162).

현재 위암에 권장되는 수술 전 화학요법에는 주로 에피루비신과 시스플라틴 및 플루오로우라실 병용(ECF) 및 그 변형, 시스플라틴과 플루오로우라실 병용(PF), 옥살리플라틴과 카페시타빈 병용(XELOX), 옥살리플라틴과 플루오로우라실 병용(FOLFOX), S-1과 결합된 시스플라틴(SP), S-1과 결합된 옥살리플라틴(SOX), FLOT(5-플루오로우라실 + 도세탁셀 + 옥살리플라틴 + 칼슘 폴리네이트).

위암은 이질성이 매우 높은 악성종양으로서 면역미세환경이 중요한 역할을 하는 매우 복잡한 과정으로, 억제성 면역미세환경과 면역탈출이 점점 더 주목을 받고 있다. 프로그램 사망 수용체-1(PD-1) 및 프로그램 사망 리간드-1(PD-L1)은 B7/CD28 슈퍼패밀리에 속하며 최근 몇 년간 발견된 매우 중요한 음성 보조자극 분자입니다. 이는 면역 세포의 활동을 부정적으로 조절할 수 있습니다[18]. PD-1은 T 세포와 B 세포 표면의 주요 면역억제 분자입니다. PD-1에는 PD-L1과 PD-L2라는 두 개의 리간드가 있습니다. PD-L1은 활성화된 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 종양 세포에서 광범위하게 발현됩니다. 종양 세포에 의해 발현되는 PD-L1과 종양 침윤 림프구(TIL)(주로 CD8+T 세포)에 의해 발현되는 PD-1은 결합하여 PD-1/PD-L1 신호 전달 경로를 활성화하고 종양 침윤 림프구의 활성화를 억제합니다. 감소된 T 세포 반응성은 T 세포를 무력화시키고, T 세포 사멸을 유도하며, 종양 세포 발달에 적합한 미세 환경을 제공하고, 종양 면역 탈출을 중재하며, 종양 성장을 촉진합니다[19]. PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 차단하면 종양 면역 미세환경을 역전시키고 내인성 항종양 면역 효과를 강화할 수 있습니다. PD-L1은 비소세포폐암, 흑색종, 신장세포암종, 전립선암, 유방암, 위암 등을 포함한 다양한 고형 악성 종양[20-21]에서 높게 발현되며, 그 발현 정도는 종양에 따라 다릅니다. 다양한 종양 유형. 현재 위암에서 PD-L1 발현과 예후 사이의 관계는 여전히 논란의 여지가 있다.

2018년 12월 Asian Attract-04 연구[22]의 2상 임상 결과가 발표되었습니다. 이 연구는 진행성, 절제 불가능 또는 재발성 위/위식도 접합부 선암종의 1차 치료에서 SOX(티세오 및 옥살리플라틴) 또는 XELOX(카페시타빈 및 옥살리플라틴)와 병용하여 니볼루맙의 안전성과 효능을 조사하기 위해 설계되었습니다. 무작위 비율은 1:1이었고 FAS 집단(각각 NR(11.9, NR) 및 NR(11.2, NR))에서는 중앙 OS 추적 관찰에 도달하지 못했습니다. 평균 PFS는 9.7개월(5.8-NR), 10.6개월(5.6-12.5)이었고, 각기. 니볼루맙과 SOX 병용요법의 ORR은 57.1%, XELOX와 니볼루맙 병용요법의 ORR은 76.5%였다.

2019년 3월 KEYNOTE-059 연구[23] 코호트 2와 코호트 3의 2상 임상시험 결과가 발표됐다. 연구 코호트 2와 코호트 3은 진행성 위 또는 위식도 접합부 선암종의 1차 치료에서 Pembrolizumab ± 화학요법의 안전성과 효능을 탐색하기 위해 설계되었습니다. 코호트 2에서는 25명의 환자가 Pembrolizumab과 화학요법을 병용 받았습니다. 모든 환자의 ORR은 60.0%(PD-LI 양성 그룹의 ORR 73.3%, PD-LI 음성 그룹의 37.5% ORR)였으며 중앙 OS는 13.8개월(8.6-NR)이었습니다. 평균 PFS는 6.6개월(5.9-10.6)이었습니다. 코호트 3에서 Pembrolizumab 단독 요법을 받은 31명의 PD-L1 양성(CPS≥1) 환자의 ORR은 25.8%, 중앙 OS는 20.7개월(9.2-20.7)이었습니다. 평균 PFS는 3.3개월입니다.

머크는 2019년 6월 미국 임상종양학회 심포지엄(ASCO)에서 치료되지 않은 PD-L1 양성 진행성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 3개 그룹으로 무작위 배정한 KEYMAT-062 3상 연구[24] 결과를 발표했다. 1은 Pembrolizumab 단독요법(그룹 P)입니다. 2군(P+C)에서 펨브롤리주맙과 화학요법을 병용한 경우(P+C)와 3군에서 화학요법과 위약을 병용한 경우(C) PD-L1 CPS≥1 환자의 PFS와 PD-L1 CPS≥1 및 CPS 환자의 OS에 대한 1차 평가변수가 있었습니다. ≥10. 결과는 모든 집단에서 화학요법과 결합된 펨브롤리주맙이 OS 및 PFS에 대한 화학요법보다 우수하지 않다는 것을 시사합니다. ORR 단독의 관점에서 볼 때, CPS≥1 환자의 P군, C군, P+C군의 ORR은 14.8%, 37.2%, 48.6%였습니다. CPS≥10인 환자의 경우, 그룹 P 대 C 대 P+C의 ORR은 25.0% 대 37.8% 대 52.8%였습니다. 안전성 측면에서 P vs C 그룹은 안전성이 더 좋았으며, P+C vs C 그룹의 모든 등급 AE 발생률은 94% 대 92%, 3~4등급 TRAE 발생률은 71% 대 C 그룹이었습니다. 68%, 예상치 못한 부작용이 없었습니다.

2022년 11월 5일 CSCO 연례 회의에서 Huang Jing 교수는 스루리주맙을 사용한 진행성 식도암 치료와 관련된 연구에 대해 보고했습니다. - ASTRO-007: 전체 인구에서 스루리주맙 및 위약 그룹의 PFS 중앙값은 5.8이었습니다. 개월 대 5.3개월(HR=0.60, P < 0.0001), 중앙 OS는 15.3개월 대 11.8개월이었습니다(HR=0.68, P=0.0020). PD-L1 CPS≥10인 환자 중 두 그룹의 평균 PFS는 7.1개월 대 5.3개월이었습니다(HR=0.48, P < 0.0001), 중앙 OS는 18.6개월 대 13.9개월이었습니다(HR=0.59, P=0.0082). 이 연구는 또한 진행성 식도암, 특히 CPS > 10인 환자의 1차 치료에서 화학요법과 스루리주맙 병용의 중요성을 확인했습니다.

삼중 음성 유방암, 두경부 편평 세포 암종과 같은 다른 암에서는 신보강 화학요법과 Pembrolizumab을 병용하면 유망한 항종양 활성과 임상 효능이 나타났습니다. 현재 PD-1 억제제 병용 또는 비병용 위암 수술 전 화학요법 KEYKEYNOTE 585의 3상 임상 연구, PD-1 억제제와 병용한 mFOLFOX 임상 연구 등 위암 수술 전후에도 면역요법이 연구되고 있다. 수술 전후 위식도 결합선암 또는 위선암 치료용 억제제 1종(NCT03488667) 등 국소 진행성 위암 치료에 대한 새로운 임상적 사고를 제시합니다.

이는 국소 진행성 GC 또는 AEG에 대한 신보강 치료로서 nab-파클리탁셀 + SOX와 nab-파클리탁셀 + SOX 단독을 병용한 세룰리맙의 효능과 안전성을 조사하기 위한 다기관, 이중 맹검, 무작위 배정 2상 시험입니다. 이 임상 시험의 목표는 국부적으로 진행된 AEG/GC에 대한 신보강 치료법으로 세룰리맙과 nab-파클리탁셀 및 SOX를 병용하는지 여부를 알아보는 것입니다.