Serplulimabin teho ja turvallisuus yhdistettynä kemoterapiaan paikallisesti edenneen mahasyövän tai esophagogastrisen liitoksen adenokarsinooman neoadjuvanttihoitona

Mahasyöpä (GC) on viidenneksi yleisin pahanlaatuinen syöpä maailmanlaajuisesti ja kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy. Puolet maailman tapauksista tapahtuu Itä-Aasiassa [1], jossa kuolleisuus on korkein. National Tumor Registration Centerin tuoreimpien tietojen mukaan Kiinassa oli vuonna 2015 arviolta 679 000 uutta mahasyöpätapausta ja 498 000 kuolemaa, mikä on toiseksi pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus ja kuolleisuus [2]. Yleinen ennuste on huono, mikä on vakava uhka ihmisten terveydelle.

Ympäristö- ja geneettisillä tekijöillä on tärkeä rooli mahasyövän kehittymisessä, ja yhteisiä riskitekijöitä ovat ikä, miesten sukupuoli, tupakointi, säteily ja sukuhistoria. Spesifisiä mahasyövän riskitekijöitä ovat Helicobacter pylori -infektio ja ruokavaliotekijät [3]. Helicobacter pylori (H.pylori) -infektio johtaa usein krooniseen gastriittiin, mahalaukun surkastumiseen ja sitten suolen metaplasiaan, epänormaaliin liikakasvuun ja mahasyöpään [4-6]. Ruokavaliotekijöitä ovat vähäinen hedelmien ja vihannesten saanti, runsaasti suolaa ja savustetun ruoan saanti.

Radikaalikirurginen resektio on edelleen pääasiallinen ei-metastaattisen mahasyövän hoitomuoto, mutta leikkauksen jälkeinen uusiutumis- ja metastasoitumisprosentti on jopa 40–80 % ja 5 vuoden eloonjäämisaste on 30–60 %[7–8]. Neoadjuvanttikemoterapia + leikkaus + adjuvanttikemoterapia (perioperatiivinen hoito) hoitomuoto on tärkeä osa mahasyövän kokonaishoitoa tällä hetkellä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että verrattuna pelkkään leikkaukseen tämä hoitomuoto voi vähentää kasvainvaihetta, lisätä R0-resektioastetta ja parantaa kokonaiseloonjäämistä lisäämättä leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja kuolleisuutta. Neoadjuvanttikemoterapian tarkoituksena on vähentää kasvaimen kuormitusta ja lisätä R0-resektion mahdollisuutta [9] patologisen täydellisen vasteen parantamiseksi. Neoadjuvanttikemoterapia voi mitata potilaan herkkyyttä kemoterapialääkkeille ja siten ennustaa potilaan vastetta myöhempään kemoterapiaan. Tällä hetkellä on vahvistettu, että patologinen täydellinen vasteprosentti korreloi kokonaiseloonjäämisen kanssa [10]. 28. syyskuuta 2019 ESMO-konferenssissa kiinalaiset tutkijat julkistivat paikallisesti edenneen mahasyövän perioperatiivista hoitoa koskevan RESOLVE Phase III -tutkimuksen tulokset [11] ja lisäsivät uutta näyttöön perustuvaa lääketieteellistä näyttöä tällaisten potilaiden perioperatiiviseen hoitoon. RESOLVE-tutkimus on kolmihaarainen, satunnaistettu, monikeskus, avoin vaiheen III tutkimus, jossa verrataan XELOXin (ryhmä A) tai SOX:n (ryhmä B) käytön tehokkuutta ja turvallisuutta radikaalin D2-leikkauksen jälkeen verrattuna SOX:n perioperatiiviseen käyttöön (ryhmä C). . Lopuksi analyysiin sisällytettiin 1022 tapausta ITT-populaatiosta. Perioperatiivisessa ryhmässä (ryhmä C) R0-resektioprosentti (92,88 %) ja D2-imusolmukkeiden dissektioiden osuus (95,59 %) osoittivat kasvavaa trendiä. Ryhmän A ja ryhmän B R0-poistoasteet olivat 86,47 % ja 87,83 %, vastaavasti. Potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt mahasyöpä, SOX-kemoterapia perioperatiivisen jakson aikana paransi kolmen vuoden taudista vapaata eloonjäämistä (62,02 % vs 54,78 %, P=0,045, HR=0,79, 95 % CI 0,62-0,99) verrattuna XELOX-adjuvanttiin. Ranskassa tehdyn vaiheen III kliinisen monikeskustutkimuksen tulokset [12] osoittivat, että preoperatiivinen neoadjuvanttikemoterapia PF-ohjelmalla lisäsi merkittävästi R0-resektioprosenttia verrattuna pelkkään leikkaukseen (84 % vs 73 %, P = 0,04). Aluksi hoidetuissa paikallisesti edenneessä gastroesofagealisyövässä XELOX-hoidon on osoitettu olevan yhtä tehokas kuin sisplatiini yhdistettynä fluorourasiilihoitoon [13]. Kiinalaisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että potilailla, joilla oli pitkälle edennyt mahasyöpä, neoadjuvanttikemoterapian ORR FOLFOX-ohjelmalla oli 70 %[14] ja R0-resektioprosentti parani merkittävästi verrattuna pelkkään leikkaukseen (86 % vs 55 %, P= 0,011). Japanilainen tutkimus osoitti [15], että neoadjuvanttikemoterapia SP-protokollalla on turvallista ja tehokasta vaiheen II ja III mahasyövän hoidossa, jossa on imusolmukkeiden etäpesäkkeitä. ORR on 75,5 % ja R0-poistoaste 87,8 %. Kiinalaiset tutkijat ovat havainneet [16], että SOX-neoadjuvanttisovelluksella edenneen mahasyövän ORR on 68,5 %, ja myös R0:n poistoaste on merkittävästi korkeampi kuin pelkän leikkauksen (81,3 % vs 73,5 %, P = 0,040). Äskettäisen FLOT4-tutkimuksen [17] tulokset osoittivat, että perioperatiivinen hoito-ohjelma 5-fluorourasiili + dosetakseli + oksaliplatiini + kalsiumfolinaatti (FLOT) oli parempi kuin perioperatiivinen epirubisiini + sisplatiini + 5-fluorourasiili tai kapesitabiini (ECF/ECX). R0-poistoasteen suhteen (85 % vs 78 %). P = 0,0162).

Tällä hetkellä suositeltu ennen leikkausta mahasyövän kemoterapia sisältää pääasiassa: Epirubisiini yhdistettynä sisplatiiniin ja fluorourasiiliin (ECF) ja sen muunnelma, sisplatiini yhdistettynä fluorourasiiliin (PF), oksaliplatiini yhdistettynä kapesitabiiniin (XELOX), oksaliplatiini yhdistettynä fluorourasiiliin (FOLFOX), Sisplatiini yhdistettynä S-1:een (SP), oksaliplatiini yhdistettynä S-1:een (SOX), FLOT (5-fluorourasiili + dosetakseli + oksaliplatiini + kalsiumfolinaatti).

Erittäin heterogeenisena pahanlaatuisena kasvaimena mahasyöpä on äärimmäisen monimutkainen prosessi, jossa immuuni-mikroympäristöllä on tärkeä rooli ja inhiboiva immuunimikroympäristö ja immuunipako ovat saaneet yhä enemmän huomiota. ohjelmoitu kuolemanreseptori-1 (PD-1) ja ohjelmoitu kuoleman ligandi-1 (PD-L1) kuuluvat B7/CD28-superperheeseen ja ovat erittäin tärkeitä viime vuosina löydettyjä negatiivisia kostimulatorisia molekyylejä. Se voi säädellä negatiivisesti immuunisolujen toimintaa [18]. PD-1 on tärkein immunosuppressiivinen molekyyli T-solujen ja B-solujen pinnalla. PD-1:llä on kaksi ligandia, PD-L1 ja PD-L2. PD-L1 ilmentyy laajasti aktivoiduissa T-soluissa, B-soluissa, makrofageissa, dendriittisoluissa ja kasvainsoluissa. Kasvainsolujen ekspressoima PD-L1 ja kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien (TIL:t) (pääasiassa CD8+T-solut) ekspressoima PD-1 sitoutuvat aktivoimaan PD-1/PD-L1-signalointireitin ja estämään kasvaimeen infiltroituvien lymfosyyttien aktivaation. Vähentynyt T-solureaktiivisuus johtaa T-solujen toimintakyvyttömyyteen, indusoi T-solujen apoptoosia, tarjoaa sopivan mikroympäristön kasvainsolujen kehittymiselle, välittää kasvaimen immuunivastetta ja edistää kasvaimen kasvua [19]. PD-1/PD-L1-signalointireitin estäminen voi kääntää tuumorin immuuni-mikroympäristön ja tehostaa endogeenistä kasvainten vastaista immuunivaikutusta. PD-L1 ekspressoituu voimakkaasti erilaisissa kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa [20-21], mukaan lukien ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, melanooma, munuaissolusyöpä, eturauhassyöpä, rintasyöpä, mahasyöpä jne., ja sen ilmentymistaso vaihtelee riippuen erilaisia ​​kasvaintyyppejä. Tällä hetkellä PD-L1:n ilmentymisen ja mahasyövän ennusteen välinen suhde on edelleen kiistanalainen.

Joulukuussa 2018 julkaistiin Asian Attract-04 -tutkimuksen [22] vaiheen II testitulokset. Tutkimus suunniteltiin tutkimaan nivolumabin turvallisuutta ja tehoa yhdessä SOX:n (Ticeo ja oksaliplatiini) tai XELOXin (kapesitabiini ja oksaliplatiini) kanssa edenneen, ei-leikkauskelpoisen tai uusiutuvan maha-/ruokatorven liitosadenokarsinooman ensilinjan hoidossa. Satunnaistettu suhde oli 1:1, ja mediaani OS-seurantaa ei saavutettu FAS-populaatiossa (NR (11,9, NR) ja NR (11,2, NR), vastaavasti). Mediaani PFS oli 9,7 kuukautta (5,8-NR) ja 10,6 kuukautta (5,6-12,5), vastaavasti. Nivolumabin ja SOX:n yhdistelmän ORR oli 57,1 % ja nivolumabin yhdistettynä XELOXiin oli 76,5 %.

Maaliskuussa 2019 KEYNOTE-059-tutkimuksen [23] tulokset julkaistiin kohortin 2 ja kohortin 3 vaiheen II kliinisistä kokeista. Tutkimuskohortti 2 ja kohortti 3 suunniteltiin tutkimaan pembrolitsumabi±-kemoterapian turvallisuutta ja tehoa pitkälle edenneen maha- tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooman ensilinjan hoidossa. Kohortissa 2 25 potilasta sai pembrolitsumabia yhdistettynä kemoterapiaan. Kaikilla potilailla ORR oli 60,0 %, mukaan lukien 73,3 % ORR PD-LI-positiivisessa ryhmässä ja 37,5 % ORR PD-LI-negatiivisessa ryhmässä, ja mediaani OS oli 13,8 kuukautta (8,6-NR). Mediaani PFS oli 6,6 kuukautta (5,9-10,6). Kohortissa 3 31 PD-L1-positiivisella (CPS≥1) potilaalla, jotka saivat pembrolitsumabia monoterapiaa, ORR oli 25,8 %, mediaani OS 20,7 kuukautta (9,2-20,7). ja mediaani PFS 3,3 kuukautta.

Merck esitteli American Society of Clinical Oncology Symposiumissa (ASCO) kesäkuussa 2019 tulokset KEYMAT-062 Phase III -tutkimuksesta [24], jossa satunnaistettiin hoitamaton PD-L1-positiivinen edennyt mahalaukun tai ruokatorven liitosadenokarsinooma kolmeen ryhmään, ryhmä 1 on pembrolitsumabimonoterapia (ryhmä P). Pembrolitsumabi yhdistettynä kemoterapiaan ryhmässä 2 (P+C) ja lumelääkettä yhdistettynä kemoterapiaan ryhmässä 3 (C) sai ensisijaiset päätetapahtumat PFS ihmisillä, joilla oli PD-L1 CPS≥1 ja OS ihmisillä, joilla oli PD-L1 CPS ≥1 ja CPS. ≥10. Tulokset viittaavat siihen, että pembrolitsumabi yhdistettynä kemoterapiaan ei ole parempi kuin kemoterapia OS:n ja PFS:n hoidossa missään populaatiossa. Pelkän ORR:n näkökulmasta potilailla, joilla oli CPS≥1, ORR ryhmässä P vs. ryhmä C vs. ryhmä P+C oli 14,8 % vs 37,2 % vs 48,6 %; Potilailla, joilla on CPS≥10, ORR ryhmässä P vs. C vs. P+C oli 25,0 % vs 37,8 % vs 52,8 %. Turvallisuuden suhteen P vs C -ryhmässä oli parempi turvallisuus: minkä tahansa asteen AE:n ilmaantuvuus P+C vs. C -ryhmässä oli 94 % vs. 92 % ja asteen 3-4 TRAE:n ilmaantuvuus oli 71 % vs. 68 % ilman odottamattomia haittatapahtumia.

5. marraskuuta 2022 CSCO:n vuosikokouksessa professori Huang Jing raportoi pitkälle edenneen ruokatorven syövän hoitoon srulitsumabilla liittyvästä tutkimuksesta - ASTRO-007: Koko väestössä PFS-mediaani srulitsumabi- ja lumeryhmissä oli 5,8 kuukautta vs 5,3 kuukautta (HR=0,60, P < 0,0001), ja mediaani käyttöikä oli 15,3 kuukautta vs 11,8 kuukautta (HR = 0,68, P = 0,0020). Niillä, joilla oli PD-L1 CPS ≥10, PFS-mediaani molemmissa ryhmissä oli 7,1 kuukautta vs 5,3 kuukautta (HR = 0,48, P < 0,0001), ja mediaani käyttöikä oli 18,6 kuukautta vs 13,9 kuukautta (HR = 0,59, P = 0,0082). Tutkimus vahvisti myös srulitsumabin ja kemoterapian yhdistelmän merkityksen edenneen ruokatorven syövän ensilinjan hoidossa, erityisesti niillä, joiden CPS on > 10.

Muissa syövissä, kuten kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä ja pään ja kaulan levyepiteelisyöpässä, pembrolitsumabi yhdistettynä neoadjuvanttikemoterapiaan on osoittanut lupaavaa kasvaintenvastaista aktiivisuutta ja kliinistä tehoa. Tällä hetkellä immunoterapiaa tutkitaan myös mahasyövän perioperatiivisessa jaksossa, kuten KEYKEYNOTE 585 -perioperatiivisen mahasyövän kemoterapian vaiheen III kliininen tutkimus yhdistettynä PD-1-estäjään tai ilman sitä sekä kliininen tutkimus mFOLFOXista yhdistettynä PD- 1 estäjä gastroesofageaalisen nivelen adenokarsinooman tai mahalaukun adenokarsinooman hoitoon perioperatiivisella jaksolla (NCT03488667) jne. Uuden kliinisen ajattelun tarjoamiseksi paikallisesti edenneen mahasyövän hoitoon.

Tämä on monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, vaiheen 2 tutkimus, jossa tutkitaan serlulimabin tehoa ja turvallisuutta yhdessä nab-paklitakselin ja SOX:n kanssa verrattuna nab-paklitakseliin ja SOX:iin yksinään neoadjuvanttihoitona paikallisesti kehittyneelle GC:lle tai AEG:lle. Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on selvittää, yhdistetäänkö serlulimabi nab-paklitakselin ja SOX:n kanssa neoadjuvanttihoitona paikallisesti kehittyneelle AEG/GC:lle.