Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania serplulimabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym miejscowo zaawansowanego raka żołądka lub gruczolakoraka połączenia przełykowo-żołądkowego

Rak żołądka (GC) jest piątym najczęstszym nowotworem złośliwym na świecie i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów. Połowa przypadków na świecie występuje we wschodniej Azji [1], która charakteryzuje się najwyższym współczynnikiem śmiertelności. Według najnowszych danych Krajowego Centrum Rejestracji Nowotworów szacuje się, że w 2015 roku w Chinach odnotowano 679 tys. nowych przypadków raka żołądka i 498 tys. zgonów, co plasuje się na drugim miejscu pod względem zachorowalności i śmiertelności wśród nowotworów złośliwych [2]. Ogólne rokowanie jest złe, co stwarza poważne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego.

Czynniki środowiskowe i genetyczne odgrywają ważną rolę w rozwoju raka żołądka, a typowymi czynnikami ryzyka są wiek, płeć męska, palenie tytoniu, promieniowanie i wywiad rodzinny. Specyficzne czynniki ryzyka raka żołądka obejmują zakażenie Helicobacter pylori i czynniki dietetyczne [3]. Zakażenie Helicobacter pylori (H.pylori) często prowadzi do przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, zaniku żołądka, a następnie metaplazji jelitowej, nieprawidłowego rozrostu i raka żołądka [4-6]. Czynniki dietetyczne obejmują niskie spożycie owoców i warzyw, wysoką zawartość soli oraz spożycie wędzonej żywności.

Radykalna resekcja chirurgiczna jest nadal głównym leczeniem raka żołądka bez przerzutów, jednak odsetek wznów pooperacyjnych i przerzutów sięga 40–80%, a przeżywalność 5-letnia 30–60% [7–8]. Sposób leczenia chemioterapia neoadjuwantowa + chirurgia + chemioterapia uzupełniająca (leczenie okołooperacyjne) stanowi obecnie ważną część kompleksowego leczenia raka żołądka. Szereg badań wykazało, że w porównaniu z samą chirurgią, ten sposób leczenia może zmniejszyć stopień zaawansowania nowotworu, zwiększyć częstość resekcji R0 i poprawić przeżycie całkowite, bez zwiększania powikłań i śmiertelności pooperacyjnej. Celem chemioterapii neoadjuwantowej jest zmniejszenie masy guza i zwiększenie możliwości resekcji R0 [9], tak aby poprawić odsetek całkowitej odpowiedzi patologicznej. Chemioterapia neoadjuwantowa może mierzyć wrażliwość pacjenta na leki stosowane w chemioterapii, a tym samym przewidywać reakcję pacjenta na kolejną chemioterapię. Obecnie potwierdzono, że odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych jest powiązany z przeżyciem całkowitym [10]. 28 września 2019 roku na konferencji ESMO chińscy uczeni ogłosili wyniki badania III fazy RESOLVE dotyczącego okołooperacyjnego leczenia miejscowo zaawansowanego raka żołądka [11], dodając nowe, oparte na dowodach naukowych dowody medyczne dotyczące leczenia okołooperacyjnego takich pacjentów. Badanie RESOLVE to trójramienne, randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania XELOX (Grupa A) lub SOX (Grupa B) po radykalnej operacji D2 w porównaniu z okołooperacyjnym stosowaniem SOX (grupa C) . Ostatecznie do analizy włączono 1022 przypadki populacji ITT. W grupie okołooperacyjnej (grupa C) odsetek resekcji R0 (92,88%) i odsetek rozwarstwienia węzłów chłonnych D2 (95,59%) wykazywał tendencję rosnącą. Wskaźniki usuwania R0 w grupie A i grupie B wyniosły odpowiednio 86,47% i 87,83%. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem żołądka chemioterapia SOX w okresie okołooperacyjnym poprawiła 3-letnie przeżycie wolne od choroby (62,02% vs 54,78%, p=0,045, HR=0,79, 95%CI 0,62-0,99) w porównaniu z adiuwantem XELOX. Wyniki wieloośrodkowego badania klinicznego III fazy we Francji [12] wykazały, że przedoperacyjna chemioterapia neoadjuwantowa w schemacie PF istotnie zwiększała częstość resekcji R0 w porównaniu z samą operacją (84% vs 73%, p=0,04). W przypadku początkowo leczonego miejscowo zaawansowanego raka żołądka przełyku, schemat XELOX okazał się równie skuteczny jak schemat cisplatyny w połączeniu z fluorouracylem [13]. Wyniki chińskiego badania wykazały, że u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka ORR chemioterapii neoadjuwantowej według schematu FOLFOX wyniósł 70%[14], a odsetek resekcji R0 był znacząco lepszy w porównaniu z samą operacją (86% vs 55%, P= 0,011). W badaniu przeprowadzonym w Japonii [15] wykazano, że chemioterapia neoadjuwantowa z protokołem SP jest bezpieczna i skuteczna w przypadku raka żołądka w stopniu II i III z przerzutami do węzłów chłonnych, przy ORR wynoszącym 75,5% i wskaźniku usuwania R0 wynoszącym 87,8%. Chińscy badacze odkryli [16], że zastosowanie neoadjuwantu SOX w zaawansowanym raku żołądka charakteryzuje się ORR wynoszącym 68,5%, a współczynnik usuwania R0 jest również znacznie wyższy niż w przypadku samej operacji (81,3% vs 73,5%, P=0,040). Wyniki niedawnego badania FLOT4 [17] wykazały, że schemat okołooperacyjny 5-fluorouracyl + docetaksel + oksaliplatyna + folinian wapnia (FLOT) był skuteczniejszy niż schemat okołooperacyjny epirubicyna + cisplatyna + 5-fluorouracyl lub kapecytabina (ECF/ECX). pod względem współczynnika usuwania R0 (85% vs 78%). P=0,0162).

Obecnie zalecana chemioterapia przedoperacyjna w raku żołądka obejmuje głównie: epirubicynę w połączeniu z cisplatyną i fluorouracylem (ECF) oraz jej modyfikację, cisplatynę w połączeniu z fluorouracylem (PF), oksaliplatynę w połączeniu z kapecytabiną (XELOX), oksaliplatynę w połączeniu z fluorouracylem (FOLFOX), Cisplatyna w połączeniu z S-1 (SP), oksaliplatyna w połączeniu z S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracyl + docetaksel + oksaliplatyna + folinian wapnia).

Rak żołądka, jako wysoce heterogenny nowotwór złośliwy, jest procesem niezwykle złożonym, w którym ważną rolę odgrywa mikrośrodowisko immunologiczne, a coraz większą uwagę poświęca się hamującemu mikrośrodowisku immunologicznemu i ucieczce immunologicznej. Receptor zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i ligand programowanej śmierci-1 (PD-L1) należą do nadrodziny B7/CD28 i są bardzo ważnymi negatywnymi cząsteczkami kostymulującymi odkrytymi w ostatnich latach. Może negatywnie regulować aktywność komórek odpornościowych [18]. PD-1 jest główną cząsteczką immunosupresyjną na powierzchni limfocytów T i B. PD-1 ma dwa ligandy, PD-L1 i PD-L2. PD-L1 ulega szerokiej ekspresji w aktywowanych komórkach T, komórkach B, makrofagach, komórkach dendrytycznych i komórkach nowotworowych. PD-L1 wyrażany przez komórki nowotworowe i PD-1 wyrażany przez limfocyty naciekające nowotwór (TIL) (głównie komórki T CD8+) wiążą się, aktywując szlak sygnałowy PD-1/PD-L1 i hamują aktywację limfocytów naciekających nowotwór. Zmniejszona reaktywność limfocytów T prowadzi do ich ubezwłasnowolnienia, indukuje apoptozę limfocytów T, zapewnia odpowiednie mikrośrodowisko dla rozwoju komórek nowotworowych, pośredniczy w ucieczce odporności nowotworu i sprzyja wzrostowi nowotworu [19]. Blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 może odwrócić mikrośrodowisko odpornościowe nowotworu i wzmocnić endogenny przeciwnowotworowy efekt odpornościowy. PD-L1 ulega silnej ekspresji w różnych litych nowotworach złośliwych [20-21], w tym w niedrobnokomórkowym raku płuc, czerniaku, raku nerkowokomórkowym, raku prostaty, raku piersi, raku żołądka itp., a poziom jego ekspresji różni się w zależności od różne typy nowotworów. Obecnie związek między ekspresją PD-L1 a rokowaniem w raku żołądka jest nadal kontrowersyjny.

W grudniu 2018 roku opublikowano wyniki II fazy badania Asian Attract-04 [22]. Celem badania było zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności niwolumabu w skojarzeniu z SOX (Ticeo i oksaliplatyna) lub XELOX (kapecytabina i oksaliplatyna) w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego, nieoperacyjnego lub nawracającego gruczolakoraka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego. Randomizowany stosunek wynosił 1:1, a mediana czasu obserwacji OS nie została osiągnięta w populacji z FAS (odpowiednio NR (11,9; NR) i NR (11,2; NR)). Mediana PFS wyniosła 9,7 miesiąca (5,8-NR) i 10,6 miesiąca (5,6-12,5), odpowiednio. ORR dla niwolumabu w skojarzeniu z SOX wyniósł 57,1%, a dla niwolumabu w skojarzeniu z XELOX wyniósł 76,5%.

W marcu 2019 roku opublikowano wyniki badania KEYNOTE-059 [23] Badania kliniczne fazy II kohorty 2 i kohorty 3. Kohorty 2 i kohorty 3 badania zaprojektowano w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności chemioterapii pembrolizumabem w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego. W kohorcie 2 25 pacjentów otrzymywało pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią. U wszystkich pacjentów ORR wynosił 60,0%, w tym 73,3% ORR w grupie z dodatnim wynikiem PD-LI i 37,5% ORR w grupie z ujemnym wskaźnikiem PD-LI, przy medianie OS wynoszącej 13,8 miesiąca (8,6-NR). Mediana PFS wyniosła 6,6 miesiąca (5,9–10,6). W kohorcie 3 u 31 pacjentów z dodatnim wynikiem PD-L1 (CPS ≥1), którzy otrzymywali pembrolizumab w monoterapii, ORR wyniosło 25,8%, a mediana OS wyniosła 20,7 miesiąca (9,2–20,7). i mediana PFS wynosząca 3,3 miesiąca.

Na Sympozjum Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w czerwcu 2019 r. firma Merck przedstawiła wyniki badania III fazy KEYMAT-062 [24], w którym randomizowano nieleczonego zaawansowanego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z randomizacją nieleczonego PD-L1-dodatniego na trzy grupy: grupę 1 to monoterapia pembrolizumabem (Grupa P). Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią w grupie 2 (P+C) i placebo w skojarzeniu z chemioterapią w grupie 3 (C) miały pierwszorzędowe punkty końcowe PFS u osób z PD-L1 CPS≥1 i OS u osób z PD-L1 CPS≥1 i CPS ≥10. Wyniki sugerują, że pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią nie jest lepszy od chemioterapii w zakresie OS i PFS w żadnej populacji. Z perspektywy samego ORR u pacjentów z CPS ≥1 ORR w grupie P w porównaniu z grupą C w porównaniu z grupą P+C wyniósł 14,8% vs 37,2% vs 48,6%; U pacjentów z CPS ≥10 ORR w grupie P vs C vs P+C wyniósł 25,0% vs 37,8% vs 52,8%. Pod względem bezpieczeństwa grupa P w porównaniu z C charakteryzowała się większym bezpieczeństwem, przy czym częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia w grupie P+C w porównaniu z C wynosiła 94% w porównaniu z 92%, a częstość występowania TRAE stopnia 3-4 wynosiła 71% w porównaniu 68%, bez nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych.

W dniu 5 listopada 2022 roku na dorocznym spotkaniu CSCO profesor Huang Jing przedstawił relację z badań związanych z leczeniem zaawansowanego raka przełyku za pomocą Srulizumabu – ASTRO-007: W całej populacji mediana PFS w grupie srulizumabu i placebo wyniosła 5,8 miesiące vs 5,3 miesiąca (HR=0,60, P < 0,0001), a mediana OS wyniosła 15,3 miesiąca vs 11,8 miesiąca (HR=0,68, P=0,0020). Wśród osób z PD-L1 CPS ≥10 mediana PFS dla obu grup wyniosła 7,1 miesiąca w porównaniu z 5,3 miesiąca (HR=0,48, P < 0,0001), a mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca vs 13,9 miesiąca (HR=0,59, P=0,0082). Badanie potwierdziło także znaczenie srulizumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka przełyku, zwłaszcza u chorych z CPS > 10.

W przypadku innych nowotworów, takich jak potrójnie ujemny rak piersi oraz rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową wykazał obiecujące działanie przeciwnowotworowe i skuteczność kliniczną. Obecnie bada się immunoterapię w okresie okołooperacyjnym raka żołądka, jak na przykład badanie kliniczne III fazy KEYKEYNOTE 585 chemioterapii w okresie okołooperacyjnym raka żołądka w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub bez niego oraz badanie kliniczne dotyczące mFOLFOX w skojarzeniu z PD- 1 inhibitor do leczenia gruczolakoraka stawu żołądkowo-przełykowego lub gruczolakoraka żołądka w okresie okołooperacyjnym (NCT03488667) itp. W celu zapewnienia nowego myślenia klinicznego w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka żołądka.

Jest to wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą, mające na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania serlulimabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i SOX w porównaniu z nab-paklitakselem i SOX samym w leczeniu neoadjuwantowym w przypadku miejscowo zaawansowanej GC lub AEG. Celem tego badania klinicznego jest sprawdzenie, czy serlulimab można łączyć z nab-paklitakselem i SOX jako leczenie neoadjuwantowe w przypadku miejscowo zaawansowanego AEG/GC.