Effekt og sikkerhet av Serplulimab kombinert med kjemoterapi som neoadjuvant behandling for lokalt avansert gastrisk kreft eller Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction

Magekreft (GC) er den femte vanligste maligniteten globalt og den tredje ledende årsaken til kreftdød. Halvparten av verdens tilfeller forekommer i Øst-Asia [1], som har høyest dødelighet. I følge de siste dataene utgitt av National Tumor Registration Center, anslås det at det i 2015 var 679 000 nye tilfeller av magekreft i Kina, og 498 000 dødsfall, rangert som nummer to i både forekomst og dødelighet blant ondartede svulster [2]. Den generelle prognosen er dårlig, og utgjør en alvorlig trussel mot menneskers helse.

Miljømessige og genetiske faktorer spiller en viktig rolle i utviklingen av magekreft, med vanlige risikofaktorer inkludert alder, mannlig kjønn, røyking, stråling og familiehistorie. Spesifikke risikofaktorer for magekreft inkluderer Helicobacter pylori-infeksjon og kostholdsfaktorer [3]. Helicobacter pylori (H.pylori)-infeksjon fører ofte til kronisk gastritt, gastrisk atrofi, og deretter intestinal metaplasi, unormal hyperplasi og magekreft [4-6]. Kostholdsfaktorer inkluderer lavt inntak av frukt og grønnsaker, høyt saltinntak og inntak av røkt mat.

Radikal kirurgisk reseksjon er fortsatt hovedbehandlingen for ikke-metastaserende magekreft, men postoperativt residiv og metastasering er så høy som 40-80 %, og 5-års overlevelse er 30-60 %[7-8]. Behandlingsmetoden neoadjuvant kjemoterapi + kirurgi + adjuvant kjemoterapi (perioperativ behandling) er en viktig del av den omfattende behandlingen av magekreft i dag. En rekke studier har vist at sammenlignet med kirurgi alene, kan denne behandlingsmetoden redusere tumorstadiet, øke R0-reseksjonsraten og forbedre den totale overlevelsen, uten å øke postoperative komplikasjoner og dødelighet. Formålet med neoadjuvant kjemoterapi er å redusere tumorbelastning og øke muligheten for R0-reseksjon [9], for å forbedre den patologiske fullstendige responsraten. Neoadjuvant kjemoterapi kan måle en pasients følsomhet for kjemoterapimedisiner og derfor forutsi en pasients respons på påfølgende kjemoterapi. For tiden er det bekreftet at patologisk fullstendig responsrate er korrelert med total overlevelse [10]. Den 28. september 2019, på ESMO-konferansen, kunngjorde kinesiske forskere resultatene av RESOLVE fase III-studien om perioperativ behandling av lokalt avansert gastrisk kreft [11], og la til ny evidensbasert medisinsk bevis for perioperativ behandling av slike pasienter. RESOLVE-studien er en tre-arms, randomisert, multisenter, åpen fase III-studie som sammenligner effektiviteten og sikkerheten ved bruk av XELOX (gruppe A) eller SOX (gruppe B) etter radikal D2-kirurgi versus perioperativ bruk av SOX (gruppe C) . Til slutt ble 1022 tilfeller av ITT-populasjon inkludert i analysen. I den perioperative gruppen (gruppe C) viste R0-reseksjonsraten (92,88 %) og andelen D2-lymfeknutedisseksjon (95,59 %) en økende trend. R0-fjerningsraten for gruppe A og gruppe B var henholdsvis 86,47 % og 87,83 %. Hos pasienter med lokalt avansert gastrisk cancer, forbedret SOX-kjemoterapi i perioperativ periode 3-års sykdomsfri overlevelse (62,02 % vs 54,78 %, P=0,045, HR=0,79, 95 %CI 0,62-0,99) sammenlignet med XELOX adjuvans. Resultater fra en multisenter fase III klinisk studie i Frankrike [12] viste at preoperativ neoadjuvant kjemoterapi med PF-regime signifikant økte R0 reseksjonsfrekvens sammenlignet med kirurgi alene (84 % vs 73 %, P=0,04). For initialt behandlet lokalt avansert gastroøsofageal kreft, har XELOX-regime vist seg å være like effektivt som cisplatin kombinert med fluorouracil-regime [13]. Resultatene fra en kinesisk studie viste at for pasienter med avansert gastrisk kreft var ORR for neoadjuvant kjemoterapi med FOLFOX-regime 70 %[14], og R0-reseksjonsraten var signifikant forbedret sammenlignet med kirurgi alene (86 % vs 55 %, P= 0,011). En studie fra Japan viste [15] at neoadjuvant kjemoterapi med SP-protokoll er trygt og effektivt for stadium II og III magekreft med lymfeknutemetastaser, med ORR på 75,5 % og R0-fjerningsrate på 87,8 %. Kinesiske forskere har funnet [16] at SOX neoadjuvant applikasjon ved avansert gastrisk kreft har en ORR på 68,5 %, og R0-fjerningsraten er også betydelig høyere enn ved operasjon alene (81,3 % mot 73,5 %, P=0,040). Resultatene fra den nylige FLOT4-studien [17] viste at det perioperative regimet med 5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatin + kalsiumfolinat (FLOT) var overlegent det perioperative regimet med epirubicin + cisplatin + 5-fluorouracil eller capecitabin (ECF/ECX) når det gjelder R0-fjerningsgrad (85 % mot 78 %). P=0,0162).

For øyeblikket inkluderer den anbefalte preoperative kjemoterapien for magekreft hovedsakelig: Epirubicin kombinert med cisplatin og fluorouracil (ECF) og dets modifikasjon, cisplatin kombinert med fluorouracil (PF), oxaliplatin kombinert med capecitabin (XELOX), oxaliplatin kombinert med fluorouracil (FOLFOX), Cisplatin kombinert med S-1 (SP), oksaliplatin kombinert med S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracil + docetaxel + oksaliplatin + kalsiumfolinat).

Som en svært heterogen ondartet svulst er magekreft en ekstremt kompleks prosess der immunmikromiljøet spiller en viktig rolle, og det hemmende immunmikromiljøet og immunflukt har fått mer og mer oppmerksomhet. programmert dødsreseptor-1 (PD-1) og programmert dødsligand-1 (PD-L1) tilhører B7/CD28-superfamilien og er svært viktige negative co-stimulerende molekyler oppdaget de siste årene. Det kan negativt regulere aktiviteten til immunceller [18]. PD-1 er det viktigste immunsuppressive molekylet på overflaten av T-celler og B-celler. PD-1 har to ligander, PD-L1 og PD-L2. PD-L1 er mye uttrykt i aktiverte T-celler, B-celler, makrofager, dendrittiske celler og tumorceller. PD-L1 uttrykt av tumorceller og PD-1 uttrykt av tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs) (hovedsakelig CD8+T-celler) binder seg for å aktivere PD-1/PD-L1-signalveien og hemme aktiveringen av tumorinfiltrerende lymfocytter. Redusert T-celle-reaktivitet fører til at T-celler blir invalidisert, induserer T-celle-apoptose, gir et egnet mikromiljø for utvikling av tumorceller, medierer tumorimmunflukt og fremmer tumorvekst [19]. Blokkering av PD-1/PD-L1-signalveien kan reversere tumorimmunmikromiljøet og forsterke den endogene antitumorimmuneffekten. PD-L1 er sterkt uttrykt i ulike solide ondartede svulster [20-21], inkludert ikke-småcellet lungekreft, melanom, nyrecellekarsinom, prostatakreft, brystkreft, magekreft, etc., og ekspresjonsnivået varierer i henhold til forskjellige tumortyper. For tiden er forholdet mellom PD-L1-uttrykk og prognose ved magekreft fortsatt kontroversielt.

I desember 2018 ble fase II-studieresultatene fra Asian Attract-04-studien [22] publisert. Studien ble designet for å undersøke sikkerheten og effekten av Nivolumab i kombinasjon med SOX (Ticeo og oxaliplatin) eller XELOX (capecitabin og oxaliplatin) i førstelinjebehandling av avansert, inoperabelt eller tilbakevendende gastrisk/gastroøsofagealt junctional adenokarsinom. Det randomiserte forholdet var 1:1, og median OS-oppfølging ble ikke nådd i FAS-populasjonen (henholdsvis NR (11,9, NR) og NR (11,2, NR). Median PFS var 9,7 måneder (5,8-NR) og 10,6 måneder (5,6-12,5), hhv. ORR for Nivolumab kombinert med SOX var 57,1 %, og for Nivolumab kombinert med XELOX var 76,5 %.

I mars 2019 ble resultatene av KEYNOTE-059 studie [23] Kohort 2 og kohort 3 fase II kliniske studier publisert. Studiekohort 2 og kohort 3 ble designet for å utforske sikkerheten og effekten av Pembrolizumab± kjemoterapi i førstelinjebehandling av avansert gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom. I kohort 2 fikk 25 pasienter Pembrolizumab kombinert med kjemoterapi. Alle pasientene hadde en ORR på 60,0 %, inkludert 73,3 % ORR i den PD-LI-positive gruppen og 37,5 % ORR i den PD-LI-negative gruppen, med en median OS på 13,8 måneder (8,6-NR). Median PFS var 6,6 måneder (5,9-10,6). I kohort 3 hadde 31 PD-L1 positive (CPS≥1) pasienter som fikk Pembrolizumab monoterapi en ORR på 25,8 %, en median OS på 20,7 måneder (9,2–20,7), og en median PFS på 3,3 måneder.

På American Society of Clinical Oncology Symposium (ASCO) i juni 2019 presenterte Merck resultatene av KEYMAT-062 fase III-studien [24], som randomiserte ubehandlet PD-L1-positiv avansert gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom i tre grupper, gruppe 1 er Pembrolizumab monoterapi (gruppe P). Pembrolizumab kombinert med kjemoterapi i gruppe 2 (P+C) og placebo kombinert med kjemoterapi i gruppe 3 (C) hadde primære endepunkter for PFS hos personer med PD-L1 CPS≥1 og OS hos personer med PD-L1 CPS≥1 og CPS ≥10. Resultatene tyder på at Pembrolizumab kombinert med kjemoterapi ikke er overlegen kjemoterapi for OS og PFS i noen populasjon. Fra perspektivet til ORR alene, hos pasienter med CPS≥1, var ORR i gruppe P vs gruppe C vs gruppe P+C 14,8 % vs 37,2 % vs 48,6 %; Hos pasienter med CPS≥10 var ORR i gruppe P vs C vs P+C 25,0 % vs 37,8 % vs 52,8 %. Når det gjelder sikkerhet, hadde P vs C-gruppen bedre sikkerhet, med forekomsten av enhver grad av AE i P+C vs C-gruppen var 94 % vs. 92 %, og forekomsten av grad 3-4 TRAE var 71 % vs. 68 %, uten uventede bivirkninger.

Den 5. november 2022, på CSCOs årsmøte, rapporterte professor Huang Jing om forskning knyttet til behandling av avansert spiserørskreft med Srulizumab - ASTRO-007: I hele befolkningen var median PFS i srulizumab- og placebogruppene 5,8 måneder vs. 5,3 måneder (HR=0,60, P < 0,0001), og median OS var 15,3 måneder mot 11,8 måneder (HR=0,68, P=0,0020). Blant de med PD-L1 CPS≥10, var median PFS for begge gruppene 7,1 måneder mot 5,3 måneder (HR=0,48, P < 0,0001), og median OS var 18,6 måneder mot 13,9 måneder (HR=0,59, P=0,0082). Studien bekreftet også betydningen av srulizumab kombinert med kjemoterapi i førstelinjebehandlingen av avansert esophageal cancer, spesielt hos de med CPS > 10.

Ved andre kreftformer, som trippel negativ brystkreft og plateepitelkarsinom i hode og hals, har Pembrolizumab kombinert med neoadjuvant kjemoterapi vist lovende antitumoraktivitet og klinisk effekt. For tiden utforskes immunterapi også i den perioperative perioden av magekreft, slik som den kliniske fase III-studien av KEYKEYNOTE 585 perioperativ kjemoterapi for magekreft kombinert med eller uten PD-1-hemmer, og den kliniske studien av mFOLFOX kombinert med PD- 1 inhibitor for behandling av gastroøsofagealt conjoint adenokarsinom eller gastrisk adenokarsinom i perioperativ periode (NCT03488667), etc. For å gi en ny klinisk tenkning for behandling av lokalt avansert magekreft.

Dette er en multisenter, dobbeltblind, randomisert fase 2-studie for å undersøke effektiviteten og sikkerheten til serlulimab kombinert med nab-paklitaksel pluss SOX versus nab-paklitaksel pluss SOX alene som neoadjuvant behandling for lokalt avansert GC eller AEG. Målet med denne kliniske studien er å finne ut om serlulimab kombinert med nab-paclitaxel pluss SOX som neoadjuvant behandling for lokalt avansert AEG/GC.