Werkzaamheid en veiligheid van serplulimab gecombineerd met chemotherapie als neoadjuvante behandeling voor lokaal gevorderde maagkanker of adenocarcinoom van de oesofagogastrische junctie

Maagkanker (GC) is wereldwijd de vijfde meest voorkomende maligniteit en de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker. De helft van de gevallen in de wereld komt voor in Oost-Azië [1], waar het hoogste sterftecijfer ligt. Volgens de laatste gegevens van het National Tumor Registration Center waren er in 2015 naar schatting 679.000 nieuwe gevallen van maagkanker en 498.000 sterfgevallen, wat zowel qua incidentie als sterftecijfer onder de kwaadaardige tumoren de tweede plaats inneemt [2]. De algemene prognose is slecht en vormt een ernstige bedreiging voor de menselijke gezondheid.

Omgevings- en genetische factoren spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van maagkanker, met gemeenschappelijke risicofactoren zoals leeftijd, mannelijk geslacht, roken, straling en familiegeschiedenis. Specifieke risicofactoren voor maagkanker zijn onder meer Helicobacter pylori-infectie en voedingsfactoren [3]. Helicobacter pylori (H.pylori)-infectie leidt vaak tot chronische gastritis, maagatrofie en vervolgens darmmetaplasie, abnormale hyperplasie en maagkanker [4-6]. Dieetfactoren zijn onder meer een lage inname van fruit en groenten, een hoog zoutgehalte en de inname van gerookt voedsel.

Radicale chirurgische resectie is nog steeds de belangrijkste behandeling voor niet-gemetastaseerde maagkanker, maar het postoperatieve recidief- en metastasepercentage bedraagt ​​maar liefst 40-80%, en het vijfjaarsoverlevingspercentage is 30-60%[7-8]. De behandelwijze van neoadjuvante chemotherapie + chirurgie + adjuvante chemotherapie (perioperatieve behandeling) is momenteel een belangrijk onderdeel van de uitgebreide behandeling van maagkanker. Een aantal onderzoeken hebben aangetoond dat deze behandelwijze, vergeleken met alleen chirurgie, het tumorstadium kan verminderen, het R0-resectiepercentage kan verhogen en de algehele overleving kan verbeteren, zonder de postoperatieve complicaties en mortaliteit te vergroten. Het doel van neoadjuvante chemotherapie is het verminderen van de tumorbelasting en het vergroten van de kans op R0-resectie [9], om zo het pathologische complete responspercentage te verbeteren. Neoadjuvante chemotherapie kan de gevoeligheid van een patiënt voor chemotherapiemedicijnen meten en daardoor de reactie van een patiënt op daaropvolgende chemotherapie voorspellen. Momenteel is bevestigd dat het pathologische complete responspercentage gecorreleerd is met de algehele overleving [10]. Op 28 september 2019 maakten Chinese wetenschappers op de ESMO-conferentie de resultaten bekend van de RESOLVE Fase III-studie over de perioperatieve behandeling van lokaal gevorderde maagkanker [11], waarmee nieuw, op bewijsmateriaal gebaseerd medisch bewijs voor de perioperatieve behandeling van dergelijke patiënten werd toegevoegd. De RESOLVE-studie is een driearmige, gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase III-studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van XELOX (groep A) of SOX (groep B) na radicale D2-chirurgie wordt vergeleken met het perioperatieve gebruik van SOX (groep C). . Ten slotte werden 1022 gevallen van de ITT-populatie in de analyse opgenomen. In de perioperatieve groep (groep C) vertoonden het R0-resectiepercentage (92,88%) en het aandeel D2-lymfklierdissecties (95,59%) een stijgende trend. De R0-verwijderingspercentages van groep A en groep B waren respectievelijk 86,47% en 87,83%. Bij patiënten met lokaal gevorderde maagkanker verbeterde SOX-chemotherapie tijdens de perioperatieve periode de ziektevrije overleving na 3 jaar (62,02% versus 54,78%, P=0,045, HR=0,79, 95%CI 0,62-0,99) vergeleken met XELOX-adjuvans. Resultaten van een multicenter fase III klinische studie in Frankrijk [12] toonden aan dat preoperatieve neoadjuvante chemotherapie met PF-regime het aantal R0-resecties significant verhoogde in vergelijking met chirurgie alleen (84% versus 73%, P=0,04). Voor aanvankelijk behandelde lokaal gevorderde gastro-oesofageale kanker is bewezen dat het XELOX-regime even effectief is als cisplatine in combinatie met het fluorouracil-regime [13]. Resultaten van een Chinese studie toonden aan dat bij patiënten met gevorderde maagkanker de ORR van neoadjuvante chemotherapie met het FOLFOX-regime 70% was[14], en dat het R0-resectiepercentage significant was verbeterd vergeleken met chirurgie alleen (86% versus 55%, P= 0,011). Een onderzoek uit Japan toonde aan [15] dat neoadjuvante chemotherapie met SP-protocol veilig en effectief is voor stadium II en III maagkanker met lymfekliermetastasen, met een ORR van 75,5% en een R0-verwijderingspercentage van 87,8%. Chinese onderzoekers hebben ontdekt [16] dat SOX-neoadjuvante toepassing bij gevorderde maagkanker een ORR heeft van 68,5%, en dat het R0-verwijderingspercentage ook aanzienlijk hoger is dan dat van alleen een operatie (81,3% versus 73,5%, P=0,040). De resultaten van het recente FLOT4-onderzoek [17] toonden aan dat het perioperatieve regime van 5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatine + calciumfolinaat (FLOT) superieur was aan het perioperatieve regime van epirubicine + cisplatine + 5-fluorouracil of capecitabine (ECF/ECX). in termen van R0-verwijderingspercentage (85% versus 78%). P=0,0162).

Momenteel omvat de aanbevolen preoperatieve chemotherapie voor maagkanker voornamelijk: epirubicine gecombineerd met cisplatine en fluorouracil (ECF) en de modificatie ervan, cisplatine gecombineerd met fluorouracil (PF), oxaliplatine gecombineerd met capecitabine (XELOX), oxaliplatine gecombineerd met fluorouracil (FOLFOX), Cisplatine gecombineerd met S-1 (SP), oxaliplatine gecombineerd met S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatine + calciumfolinaat).

Als zeer heterogene kwaadaardige tumor is maagkanker een uiterst complex proces waarin de micro-omgeving van het immuunsysteem een ​​belangrijke rol speelt, en de remmende micro-omgeving van het immuunsysteem en het ontsnappen van het immuunsysteem steeds meer aandacht krijgen. geprogrammeerde doodsreceptor-1 (PD-1) en geprogrammeerde doodsligand-1 (PD-L1) behoren tot de B7/CD28-superfamilie en zijn zeer belangrijke negatieve co-stimulerende moleculen die de afgelopen jaren zijn ontdekt. Het kan de activiteit van immuuncellen negatief reguleren [18]. PD-1 is het belangrijkste immunosuppressieve molecuul op het oppervlak van T-cellen en B-cellen. PD-1 heeft twee liganden, PD-L1 en PD-L2. PD-L1 wordt op grote schaal tot expressie gebracht in geactiveerde T-cellen, B-cellen, macrofagen, dendritische cellen en tumorcellen. PD-L1 tot expressie gebracht door tumorcellen en PD-1 tot expressie gebracht door tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) (voornamelijk CD8+T-cellen) binden zich om de PD-1/PD-L1-signaleringsroute te activeren en remmen de activering van tumor-infiltrerende lymfocyten. Verminderde T-celreactiviteit leidt tot uitschakeling van T-cellen, induceert apoptose van T-cellen, biedt een geschikte micro-omgeving voor de ontwikkeling van tumorcellen, bemiddelt de ontsnapping van het immuunsysteem van tumoren en bevordert tumorgroei [19]. Het blokkeren van de PD-1/PD-L1-signaleringsroute kan de immuunmicro-omgeving van de tumor omkeren en het endogene antitumorimmuuneffect versterken. PD-L1 komt in hoge mate tot expressie in verschillende solide kwaadaardige tumoren [20-21], waaronder niet-kleincellige longkanker, melanoom, niercelcarcinoom, prostaatkanker, borstkanker, maagkanker, enz., en het expressieniveau varieert afhankelijk van verschillende tumortypes. Op dit moment is de relatie tussen PD-L1-expressie en prognose bij maagkanker nog steeds controversieel.

In december 2018 werden de fase II-studieresultaten van de Asian Attract-04-studie [22] gepubliceerd. Het onderzoek was opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van Nivolumab in combinatie met SOX (Ticeo en oxaliplatine) of XELOX (capecitabine en oxaliplatine) te onderzoeken bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderd, inoperabel of recidiverend maag-/gastro-oesofageaal adenocarcinoom. De gerandomiseerde verhouding was 1:1 en de mediane OS-follow-up werd niet bereikt in de FAS-populatie (respectievelijk NR (11,9, NR) en NR (11,2, NR). De mediane PFS was 9,7 maanden (5,8-NR) en 10,6 maanden (5,6-12,5). respectievelijk. De ORR van Nivolumab gecombineerd met SOX was 57,1%, en die van Nivolumab gecombineerd met XELOX was 76,5%.

In maart 2019 werden de resultaten van de KEYNOTE-059-studie [23] Cohort 2 en cohort 3 fase II klinische onderzoeken gepubliceerd. De studiecohort 2 en cohort 3 waren bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid van Pembrolizumab±-chemotherapie te onderzoeken bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang. In cohort 2 kregen 25 patiënten Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie. Alle patiënten hadden een ORR van 60,0%, waaronder 73,3% ORR in de PD-LI-positieve groep en 37,5% ORR in de PD-LI-negatieve groep, met een mediane OS van 13,8 maanden (8,6-NR). De mediane PFS was 6,6 maanden (5,9-10,6). In cohort 3 hadden 31 PD-L1-positieve (CPS≥1) patiënten die Pembrolizumab monotherapie kregen een ORR van 25,8%, een mediane OS van 20,7 maanden (9,2-20,7), en een mediane PFS van 3,3 maanden.

Op het American Society of Clinical Oncology Symposium (ASCO) in juni 2019 presenteerde Merck de resultaten van de KEYMAT-062 fase III-studie [24], waarin onbehandeld PD-L1-positief gevorderd maag- of gastro-oesofageale adenocarcinoom in drie groepen werd gerandomiseerd. 1 is Pembrolizumab-monotherapie (Groep P). Pembrolizumab gecombineerd met chemotherapie in groep 2 (P+C) en placebo gecombineerd met chemotherapie in groep 3 (C) had primaire eindpunten van PFS bij mensen met PD-L1 CPS≥1 en OS bij mensen met PD-L1 CPS≥1 en CPS ≥10. De resultaten suggereren dat Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie in geen enkele populatie superieur is aan chemotherapie voor OS en PFS. Vanuit het perspectief van alleen ORR was bij patiënten met CPS≥1 de ORR in groep P versus groep C versus groep P+C 14,8% versus 37,2% versus 48,6%; Bij patiënten met CPS≥10 was de ORR in groep P versus C versus P+C 25,0% versus 37,8% versus 52,8%. In termen van veiligheid had de P versus C-groep een betere veiligheid, waarbij de incidentie van elke graad van bijwerking in de P+C versus C-groep 94% versus 92% bedroeg, en de incidentie van graad 3-4 TRAE 71% versus 92% was. 68%, zonder onverwachte bijwerkingen.

Op 5 november 2022 rapporteerde professor Huang Jing tijdens de CSCO-jaarvergadering over het onderzoek met betrekking tot de behandeling van gevorderde slokdarmkanker met Srulizumab - ASTRO-007: In de hele populatie was de mediane PFS in de srulizumab- en placebogroepen 5,8. maanden versus 5,3 maanden (HR=0,60, P < 0,0001), en de mediane OS was 15,3 maanden vs. 11,8 maanden (HR=0,68, P=0,0020). Onder degenen met PD-L1 CPS≥10 was de mediane PFS voor beide groepen 7,1 maanden versus 5,3 maanden (HR=0,48, P < 0,0001), en de mediane OS was 18,6 maanden vs. 13,9 maanden (HR=0,59, P=0,0082). De studie bevestigde ook het belang van srulizumab in combinatie met chemotherapie bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde slokdarmkanker, vooral bij patiënten met CPS > 10.

Bij andere vormen van kanker, zoals drievoudige negatieve borstkanker en plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied, heeft Pembrolizumab in combinatie met neoadjuvante chemotherapie veelbelovende antitumoractiviteit en klinische werkzaamheid laten zien. Momenteel wordt immunotherapie ook onderzocht in de perioperatieve periode van maagkanker, zoals de fase III klinische studie van KEYKEYNOTE 585 perioperatieve chemotherapie voor maagkanker gecombineerd met of zonder PD-1-remmer, en de klinische studie van mFOLFOX gecombineerd met PD-1-remmer. 1-remmer voor de behandeling van gastro-oesofageale conjunctadenocarcinoom of maagadenocarcinoom in de perioperatieve periode (NCT03488667), enz. Om een ​​nieuw klinisch denken te bieden voor de behandeling van lokaal gevorderde maagkanker.

Dit is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 2-studie om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van serlulimab gecombineerd met nab-paclitaxel plus SOX versus nab-paclitaxel plus SOX alleen als neoadjuvante behandeling voor lokaal gevorderde GC of AEG. Het doel van deze klinische studie is om te leren of serlulimab gecombineerd kan worden met nab-paclitaxel plus SOX als neoadjuvante behandeling voor lokaal gevorderde AEG/GC.