Účinnost a bezpečnost serplulimabu v kombinaci s chemoterapií jako neoadjuvantní léčba lokálně pokročilého karcinomu žaludku nebo adenokarcinomu esofagogastrické junkce

Karcinom žaludku (GC) je celosvětově pátým nejčastějším zhoubným nádorem a třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu. Polovina případů na světě se vyskytuje ve východní Asii [1], která má nejvyšší úmrtnost. Podle nejnovějších údajů zveřejněných Národním centrem pro registraci nádorů se odhaduje, že v roce 2015 bylo v Číně 679 000 nových případů rakoviny žaludku a 498 000 úmrtí, což je druhé místo v incidenci i úmrtnosti mezi zhoubnými nádory [2]. Celková prognóza je špatná a představuje vážné ohrožení lidského zdraví.

Environmentální a genetické faktory hrají důležitou roli ve vývoji rakoviny žaludku, přičemž běžné rizikové faktory zahrnují věk, mužské pohlaví, kouření, radiaci a rodinnou anamnézu. Mezi specifické rizikové faktory rakoviny žaludku patří infekce Helicobacter pylori a dietní faktory [3]. Infekce Helicobacter pylori (H. pylori) často vede k chronické gastritidě, žaludeční atrofii a následně střevní metaplazii, abnormální hyperplazii a rakovině žaludku [4-6]. Mezi dietní faktory patří nízký příjem ovoce a zeleniny, vysoký obsah soli a příjem uzených potravin.

Radikální chirurgická resekce je stále hlavní léčbou nemetastatického karcinomu žaludku, ale míra pooperační recidivy a metastáz je až 40–80 % a pětileté přežití je 30–60 %[7–8]. Léčebný režim neoadjuvantní chemoterapie + operace + adjuvantní chemoterapie (perioperační léčba) je v současnosti důležitou součástí komplexní léčby karcinomu žaludku. Řada studií prokázala, že ve srovnání se samotnou operací může tento léčebný režim snížit stadium nádoru, zvýšit míru resekce R0 a zlepšit celkové přežití, aniž by se zvýšily pooperační komplikace a mortalita. Účelem neoadjuvantní chemoterapie je snížit nádorovou zátěž a zvýšit možnost resekce R0 [9], aby se zlepšila patologická kompletní odezva. Neoadjuvantní chemoterapie může měřit pacientovu senzitivitu na chemoterapeutika, a proto předvídat pacientovu odpověď na následnou chemoterapii. V současnosti bylo potvrzeno, že míra patologické kompletní odpovědi koreluje s celkovým přežitím [10]. Dne 28. září 2019 na konferenci ESMO čínští vědci oznámili výsledky studie RESOLVE fáze III o perioperační léčbě lokálně pokročilého karcinomu žaludku [11] a přidali nové lékařské důkazy založené na důkazech pro perioperační léčbu takových pacientů. Studie RESOLVE je tříramenná, randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze III srovnávající účinnost a bezpečnost použití XELOX (skupina A) nebo SOX (skupina B) po radikální operaci D2 oproti perioperačnímu použití SOX (skupina C) . Nakonec bylo do analýzy zahrnuto 1022 případů populace ITT. V peroperační skupině (skupina C) vykazovala míra resekce R0 (92,88 %) a podíl disekce lymfatických uzlin D2 (95,59 %) stoupající trend. Rychlosti odstranění R0 skupiny A a skupiny B byly 86,47 %, respektive 87,83 %. U pacientů s lokálně pokročilým karcinomem žaludku zlepšila chemoterapie SOX během perioperačního období 3leté přežití bez onemocnění (62,02 % vs. 54,78 %, P=0,045, HR=0,79, 95%CI 0,62–0,99) ve srovnání s adjuvans XELOX. Výsledky multicentrické klinické studie fáze III ve Francii [12] ukázaly, že předoperační neoadjuvantní chemoterapie s režimem PF významně zvýšila míru resekce R0 ve srovnání se samotnou operací (84 % vs. 73 %, P=0,04). U iniciálně léčeného lokálně pokročilého karcinomu jícnu bylo prokázáno, že režim XELOX je stejně účinný jako režim cisplatiny v kombinaci s režimem fluorouracilu [13]. Výsledky čínské studie ukázaly, že u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku byla ORR neoadjuvantní chemoterapie s režimem FOLFOX 70 %[14] a míra resekce R0 byla významně zlepšena ve srovnání se samotnou operací (86 % vs. 55 %, P= 0,011). Studie z Japonska ukázala [15], že neoadjuvantní chemoterapie s protokolem SP je bezpečná a účinná u karcinomu žaludku ve stadiu II a III s metastázami do lymfatických uzlin, s ORR 75,5 % a mírou odstranění R0 87,8 %. Čínští vědci zjistili [16], že neoadjuvantní aplikace SOX u pokročilého karcinomu žaludku má ORR 68,5 % a míra odstranění R0 je také významně vyšší než u samotné operace (81,3 % vs. 73,5 %, P=0,040). Výsledky nedávné studie FLOT4 [17] ukázaly, že perioperační režim 5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatina + kalciumfolinát (FLOT) byl lepší než perioperační režim epirubicin + cisplatina + 5-fluorouracil nebo kapecitabin (ECF/ECX) z hlediska rychlosti odstraňování R0 (85 % vs. 78 %). P=0,0162).

V současnosti mezi doporučenou předoperační chemoterapii karcinomu žaludku patří především: Epirubicin kombinovaný s cisplatinou a fluorouracilem (ECF) a jeho modifikace, cisplatina kombinovaná s fluorouracilem (PF), oxaliplatina kombinovaná s kapecitabinem (XELOX), oxaliplatina kombinovaná s fluorouracilem (FOLFOX), Cisplatina kombinovaná s S-1 (SP), oxaliplatina kombinovaná s S-1 (SOX), FLOT (5-fluorouracil + docetaxel + oxaliplatina + kalciumfolinát).

Rakovina žaludku je jako vysoce heterogenní maligní nádor extrémně komplexní proces, ve kterém hraje důležitou roli imunitní mikroprostředí a inhibičnímu imunitnímu mikroprostředí a imunitnímu úniku je věnována stále větší pozornost. receptor programované smrti-1 (PD-1) a ligand-1 programované smrti (PD-L1) patří do superrodiny B7/CD28 a jsou velmi důležité negativní kostimulační molekuly objevené v posledních letech. Dokáže negativně regulovat aktivitu imunitních buněk [18]. PD-1 je hlavní imunosupresivní molekula na povrchu T buněk a B buněk. PD-1 má dva ligandy, PD-L1 a PD-L2. PD-L1 je široce exprimován v aktivovaných T buňkách, B buňkách, makrofázích, dendritických buňkách a nádorových buňkách. PD-L1 exprimovaný nádorovými buňkami a PD-1 exprimovaný nádorovými infiltrujícími lymfocyty (TIL) (hlavně CD8+T buňky) se vážou, aby aktivovaly signální dráhu PD-1/PD-L1 a inhibovaly aktivaci lymfocytů infiltrujících nádor. Snížená reaktivita T buněk vede k invaliditě T buněk, indukuje apoptózu T buněk, poskytuje vhodné mikroprostředí pro vývoj nádorových buněk, zprostředkovává imunitní únik nádoru a podporuje růst nádoru [19]. Blokování signální dráhy PD-1/PD-L1 může zvrátit nádorové imunitní mikroprostředí a posílit endogenní protinádorový imunitní účinek. PD-L1 je vysoce exprimován v různých solidních maligních nádorech [20-21], včetně nemalobuněčného karcinomu plic, melanomu, renálního karcinomu, karcinomu prostaty, karcinomu prsu, karcinomu žaludku atd., a jeho úroveň exprese se liší podle různé typy nádorů. V současnosti je vztah mezi expresí PD-L1 a prognózou u karcinomu žaludku stále kontroverzní.

V prosinci 2018 byly zveřejněny výsledky studie fáze II studie Asian Attract-04 [22]. Studie byla navržena tak, aby prozkoumala bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci se SOX (Ticeo a oxaliplatina) nebo XELOX (kapecitabin a oxaliplatina) v první linii léčby pokročilého, neresekabilního nebo recidivujícího adenokarcinomu žaludku/gastroezofageálního junkce. Randomizovaný poměr byl 1:1 a medián sledování OS nebyl dosažen v populaci FAS (NR (11,9, NR) a NR (11,2, NR), v tomto pořadí. Medián PFS byl 9,7 měsíce (5,8-NR) a 10,6 měsíce (5,6-12,5), respektive. ORR nivolumabu kombinovaného s SOX bylo 57,1 % a nivolumabu kombinovaného s XELOX 76,5 %.

V březnu 2019 byly publikovány výsledky studie KEYNOTE-059 [23] kohorta 2 a kohorta 3 fáze II klinických studií. Studijní kohorta 2 a kohorta 3 byly navrženy tak, aby prozkoumaly bezpečnost a účinnost chemoterapie pembrolizumab± v první linii léčby pokročilého adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce. V kohortě 2 dostávalo 25 pacientů Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií. Všichni pacienti měli ORR 60,0 %, včetně 73,3 % ORR ve skupině pozitivní PD-LI a 37,5 % ORR ve skupině negativní PD-LI, s mediánem OS 13,8 měsíce (8,6-NR). Medián PFS byl 6,6 měsíce (5,9-10,6). V kohortě 3 mělo 31 PD-L1 pozitivních (CPS≥1) pacientů, kteří dostávali monoterapii pembrolizumabem, ORR 25,8 %, medián OS 20,7 měsíce (9,2–20,7), a medián PFS 3,3 měsíce.

Na sympoziu American Society of Clinical Oncology Symposium (ASCO) v červnu 2019 společnost Merck prezentovala výsledky studie KEYMAT-062 fáze III [24], která randomizovala neléčený PD-L1-pozitivní pokročilý adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce do tří skupin, skupina 1 je monoterapie pembrolizumabem (skupina P). Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií ve skupině 2 (P+C) a placebo v kombinaci s chemoterapií ve skupině 3 (C) měly primární cílové parametry PFS u lidí s PD-L1 CPS≥1 a ​​OS u lidí s PD-L1 CPS≥1 a ​​CPS ≥10. Výsledky naznačují, že Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií není lepší než chemoterapie pro OS a PFS v žádné populaci. Z pohledu samotného ORR byla u pacientů s CPS≥1 ORR ve skupině P vs. skupina C vs. skupina P+C 14,8 % vs. 37,2 % vs. 48,6 %; U pacientů s CPS≥10 byla ORR ve skupině P vs C vs P+C 25,0 % vs 37,8 % vs 52,8 %. Pokud jde o bezpečnost, skupina P vs C měla lepší bezpečnost, přičemž výskyt jakéhokoli stupně AE ve skupině P+C vs C byl 94 % vs. 92 % a výskyt TRAE stupně 3-4 byl 71 % vs. 68 %, bez neočekávaných nežádoucích účinků.

Dne 5. listopadu 2022 na výročním zasedání CSCO profesor Huang Jing informoval o výzkumu souvisejícím s léčbou pokročilého karcinomu jícnu pomocí srulizumabu - ASTRO-007: V celé populaci byl medián PFS ve skupinách se srulizumabem a placebem 5,8 měsíce oproti 5,3 měsíce (HR=0,60, P < 0,0001) a medián OS byl 15,3 měsíce oproti 11,8 měsíce (HR=0,68, P=0,0020). Mezi pacienty s PD-L1 CPS≥10 byl medián PFS pro obě skupiny 7,1 měsíce oproti 5,3 měsíce (HR=0,48, P < 0,0001) a medián OS byl 18,6 měsíce oproti 13,9 měsíce (HR=0,59, P=0,0082). Studie také potvrdila význam srulizumabu v kombinaci s chemoterapií v první linii léčby pokročilého karcinomu jícnu, zejména u pacientů s CPS > 10.

U jiných nádorů, jako je triple negativní karcinom prsu a spinocelulární karcinom hlavy a krku, prokázal Pembrolizumab v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií slibnou protinádorovou aktivitu a klinickou účinnost. V současné době se také zkoumá imunoterapie v perioperačním období karcinomu žaludku, jako je klinická studie fáze III KEYKEYNOTE 585 perioperační chemoterapie karcinomu žaludku v kombinaci s inhibitorem PD-1 nebo bez něj a klinická studie mFOLFOX v kombinaci s PD- 1 inhibitor pro léčbu gastroezofageálního spojeného adenokarcinomu nebo adenokarcinomu žaludku v perioperačním období (NCT03488667) atd. S cílem poskytnout nové klinické myšlení pro léčbu lokálně pokročilého karcinomu žaludku.

Toto je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie fáze 2 ke zkoumání účinnosti a bezpečnosti serlulimabu v kombinaci s nab-paclitaxelem plus SOX oproti samotnému nab-paclitaxelu plus SOX jako neoadjuvantní léčby lokálně pokročilé GC nebo AEG. Cílem této klinické studie je zjistit, zda je serlulimab v kombinaci s nab-paclitaxelem plus SOX jako neoadjuvantní léčba u lokálně pokročilého AEG/GC.