うつ病に対する INtegral Cognitive REMediation Program (INCREM) の有効性と安全性を研究する (INCREM)

背景: 大うつ病性障害(MDD)は、患者だけでなくその家族や社会全体に臨床的、社会的、経済的大きな負担を与える気分障害です。 MDD の総コストは年間 1700 億ユーロと推定されています (www.euro.who.int)。 その半分以上は、職場の生産性の低下、病気休暇、早期退職などの間接的なコストです。 スペインでは、うつ病は平均して年間 47 日の完全な機能障害、年間 60 日の部分的な機能障害を引き起こすと推定されています (1)。 特にカタルーニャ州では、うつ病による直接的な医療コストは1億5,500万ユーロに達し、過去10年間で生産性の損失を含めると7億3,500万ユーロに増加しました（一時的な障害：27％、永続的な障害：48％）(2)。 著者らは、公衆衛生制度における直接的コストや生産性の低下に関連する間接的コストは、うつ病の総コストの一部にすぎないため、精神疾患のコストは社会的観点からかなりの影響を及ぼしていると結論付けています(3)。 いくつかの研究では、うつ病の症状の重症度は、失業や公衆衛生資源の浪費以上に、患者の機能低下を予測することが確認されています。 さらに最近の研究では、認知症状（すなわち、実行機能、注意力、記憶力、処理速度の変化）が、その後のうつ病エピソードにおけるそのような心理社会的機能障害のさらに重要な独立した予測因子であることが付け加えられている(4)。 したがって、認知症状は、MDD 患者の低い完全回復率と機能障害を説明できる可能性があります (5,6)。 認知症状は今日認識され、MDD エピソードの診断基準 (DSM-5) として部分的に組み込まれていますが、最近までこれらの症状に対処する治療法はありませんでした。 MDD 患者は認知障害において不均一性を示し、プロジェクト PI13/01057 (IP: Maria J Portella) で実証されているように、最初のうつ病エピソードや疾患のさまざまな段階で異なる認知プロファイルを示すという証拠が増えています (7)。 治療を受けた MDD 患者の最大 45% には永続的な認知障害があり (8)、仕事や日常生活に重大な支障をきたします (9)。

いくつかの証拠は、認知症状の改善においてほとんどの薬物療法の有効性が低いことを認めています(10)。 他の作用機序を持つ新しい抗うつ薬は認知機能に対して異なる影響を与えるようですが、それでも効果は低いか中程度です。 非薬物療法に関しては、過去 10 年間、うつ病性障害の認知機能障害の治療法として認知療法 (CR) が研究されてきました。 しかし、結果は完全に満足のいくものではなく、有効性は初期段階にあります。 MDDに対する認知リハビリテーションプログラムの効果が低いことを説明するために、さまざまな理由が示唆されており、その中には、これらのプログラムの設計において、精神障害により効果的な代償技術を使用する代わりに、神経学的モデルが使用されていることが挙げられる(11)。または、MDD の一時的な性質と慢性化の傾向が考慮されていないという事実は、患者間の認知関与の非常に異なるプロファイルを意味します (7)。 したがって、MDD の改善プログラムの重要な側面は、各患者の認知プロファイルにプログラムを適応させることです。

不十分に構造化されたプログラムを使用して以前の結果を改善する試みにおいて、コンピューターによる認知トレーニング (CCT) は、MDD 患者において利用可能な CR プログラムよりも有益であることが証明されました (12)。 このタイプのトレーニングは精神的なタスクの繰り返しに基づいており、最終的には患者の困難に影響を及ぼしました。 その後、課題が各個人のニーズに合わせて調整されるため、CCT がおそらく MDD にとって最良の投与方法であることが、いくつかの研究で示されました。 MDDにおけるCCTに関する9件のランダム化研究を含むメタ分析(13)では、CCTが抑うつ症状のわずかな改善とどのように関連しているかが観察されたが、日常生活機能とはほとんど関係がなかった。 この点に関して、9件の研究のうち2件だけが全身機能に対する治療の影響を具体的に調査したものであることに注目すべきである。 認知的利点に関しては、結果は認知領域に依存しており、実行機能と言語記憶は変化したままであるものの、作業記憶と注意力の顕著な改善が見られました。 これらの利点は、新しいタスクに簡単に適用されなかったり、トレーニングされたタスクと同じ処理要件が必要な場合にのみ適用されたりしました。 したがって、これらのコンピュータ化されたプログラムの最大の問題の 1 つは、訓練されたスキルを、作業能力を含む日常生活のタスクに移すことでした。 もう 1 つの最近のアプローチは、戦略に基づいた CR 介入である目標管理トレーニング (GMT) です。 GMT と訓練と実践による CCT を比較した調査結果では、GMT 後の長期的な精神的健康が示されていますが、日常生活の改善を維持するには追加の治療やメンテナンスが必要になる可能性があります (14)。 これまでの研究のサンプルサイズは非常に限られており（n<30）、結果の代表性に疑問が生じ、そのため実際の臨床現場への一般化や実装が妨げられています。 最大のサンプルを用いた機能的改善（FR）に関する研究は、マルチセンター臨床試験で双極性障害患者を対象にマルティネス・アランのグループによって実施され、通常の治療（TAU）や心理社会的機能と比較したFRの有効性が示された（15） ）。 しかし、これらのプログラムには CCT などの個人レベルでの調整された認知介入が含まれていなかったため、認知機能の改善を日常生活機能に移行させることはできませんでした。

認知的修復介入の作用機序はまだ不明です。 ユニークな研究を除けば、CR 応答に関連するバイオマーカーを調査した研究はほとんどありません (11)。 根底にある精神病理に関係なく、神経栄養因子、免疫マーカー、酸化ストレスが認知機能障害に重要な役割を果たしているという証拠が増えています(16-20)。 末梢バイオマーカーと治療反応の研究では、神経免疫の変化が正常レベルに戻るというかなり一貫した所見が報告されています(16,17)。 磁気共鳴画像法 (MRI) の証拠は、脳の構造的/機能的異常と、一方では成長因子の減少、他方では循環炎症および酸化マーカーの増加との間に関連性がある可能性を示唆しています。 これらの研究のいくつかは、PI およびコンソーシアムの他のメンバーによって実施されました (参考文献を参照)。 主に、神経画像研究では、前頭側頭回路および皮質辺縁系回路に関係する脳領域の変化が報告されており (21)、これは上記の領域での薬理学的治療反応や再発予測にも関連しています (22)。脳容積が小さいと一般に治療効果が劣ると推定されます。一方、脳容積が大きいほど良好な反応と寛解と相関します。 白質の変化についてはあまりコンセンサスが得られていない（拡散テンソルイメージング（DTI）で調査され、一部の研究では白質の部分的異方性（FA）が治療によく反応することが報告されているが、他の研究では反対の結果が示されている（23）。 その他の矛盾は、治療反応における機能的 MRI (fMRI)、特にタスクベースの fMRI で見られますが、部分的には研究デザインのかなりのばらつきが原因で、安静状態の機能的接続 (RSFC) でも見られます (24)。 最近の MRI 技術の進歩の 1 つは、灰白質と白質の両方の微細構造の変化を研究することであり、通常は正常に見える脳 (つまり、萎縮や重度の/検出可能な白質の高信号がない) で検出されることがより期待されます。 これまでの研究の限界の 1 つは、認知的および行動的結果を促進する微妙な皮質変化を捕捉できない可能性がある全体的な神経画像化技術の適用でした。 DTI は現在、平均拡散率 (MD) メトリクスを使用して皮質 (灰白質) と皮質下 (白質) の両方の変化を測定し、皮質微細構造の研究における以前の技術的困難を克服することが提案されています。 皮質 MD は皮質微細構造の完全性の尺度であり、神経変性疾患の初期段階における微妙な皮質変化に対する敏感なツールであることが証明されています (24)。

しかし、精神疾患および神経疾患における CR または CCT の効果に関するランダム化比較試験のほとんどは、主観が入り込んだ臨床エンドポイント、または心理測定ツールに基づく代替エンドポイントを使用しています。 したがって、血液および神経画像バイオマーカーは、機能的および認知的修復反応の神経生物学的基盤を提供するために、費用対効果が高く、侵襲性が最小限である、臨床的に適用可能な代替エンドポイントとなる可能性がある。

最先端技術: 不利な調査結果の証拠に基づいて、2017 年に大うつ病に対する統合的認知改善療法 (INCREM) (PI17/00056、IP: Maria J Portella) の開発プロジェクトが認可されました。 この包括的な機能改善プログラムには、専門のセラピストによる従来の CR コンポーネント (代償モデルに基づく) と、各患者の困難に適応した CCT コンポーネントが含まれています。 両方の側面を含めることで、補償技術を使用した新しい戦略を策定し、日常生活への移行を促進することで、現在の困難に介入を適応させることができます。 したがって、この介入は、MDD患者の心理社会的機能の改善と維持を促進するために、（単なるトレーニングを超えて）認知機能を改善することを目的としています。 INCREM プログラムの詳細はプロトコルとして公開されています (25)。

概念実証により、非常に有望な結果が明らかになりました。 予備データは、INCREM (アクティブ群)、心理教育プログラム (アクティブ比較群)、および通常の治療 (TAU、非アクティブ群) の 3 つの治療群を含むランダム化臨床試験を通じて取得されました。 このような方法論の変更により、プログラムの有効性を実証することは不可能になりましたが、パイロット研究は INCREM の実現可能性を実証するのに役立ちました。 その結果、INCREM は介入終了直後と 6 か月後に寛解したうつ病患者の心理社会的機能を有意に改善したことが示されました (26)。 65%以上の患者が機能回復を達成しました。 また、一般的な認知力の向上も見られ、代償戦略と訓練と実践の戦略を組み合わせる必要性の証拠が得られました。 介入の受け入れやすさ（参加者全員への公開質問を通じて検討）は、良いものから非常に良いものまでさまざまです。 さらに重要なことに、この以前の研究は、INCREM の実現可能性、安全性、利点を実証しています。 心理教育介入に関する INCREM プログラムの有効性は現在、ISCIII 公募 (PI20/00270、IP: Maria J Portella) によって資金提供され、さまざまな社会人口学的領域をカバーする多施設共同ランダム化臨床試験を通じて分析されています。 予備的な調査結果は、長期的な心理社会的機能の大幅な改善、ならびに認知機能と全体的な患者の幸福の強化の確認を示しています。 臨床転帰以外の包括的なデータも今後の研究に含めるべきである。 臨床神経免疫酸化因子と微細神経画像マーカーの統合により、INCREM 結果の研究が改善され、したがってこの特定の治療反応の予測の精度と感度が向上します。

今回の募集は、研究代表者によって開始され、研究チームのメンバーのほとんどが参加しているこの革新的で有望な研究を継続するまたとない機会を提供します。 この第 III 相臨床試験には、より多くの患者グループが参加し、INCREM がさまざまなうつ病患者に対して安全で有効であるかどうかを判断することに焦点を当てます。 これは INCREM の有効性を裏付け、拡大するものであり、さらに重要なことに、認知症状のあるうつ病患者が完全に回復するのに役立ち、ひいてはうつ病に関連する公衆衛生と社会的個人的コストの大幅な削減につながるはずです。

仮説

1. INCREM 治療群の患者は、機能的および認知機能が向上し、次のことが示されます。

   • FASTスケールでの心理社会的機能の改善（主変数）
   • 実用的な心理社会的変数の中期的な改善：病気休暇の減少、仕事や社会活動に関連した自己効力感測定の増加。
   • 客観的な認知テストと主観的な評価の両方における認知パフォーマンスの向上。
2. INCREM 治療群の患者は完全な回復 (つまり、全体的な臨床症状、機能症状、認知症状の改善) を達成します。
3. INCREM は再発の数を減らし、亜症候性の症状を改善します。

4. 機能と認知の改善は神経免疫酸化マーカーと関連しているでしょう。 具体的には：

   • 神経栄養マーカーの増加は、心理社会的および認知機能障害の減少に関連します
   • 酸化ストレスマーカーの減少は、心理社会的および認知機能障害の減少に関連します
   • 炎症誘発性マーカーの減少は、心理社会的および認知機能障害の減少に関連します
   • 微細構造の灰白質および白質の変化は、心理社会的スケールおよび認知スケールの変化率と関連します。

目的 主な事項

1. うつ病性障害患者の代表的なサンプルを対象に、積極的な比較対象（心理教育）を用いたランダム化臨床試験を通じて、INCREM プログラムの有効性を実証すること。
2. うつ病患者の（完全回復を目指して）全体的な機能を改善すること。
3. INCREMの有効性の代替臨床エンドポイントとして機能する可能性のある神経生物学的バイオマーカーを使用して、INCREMに対する作用機序を決定する。

二次

1. MDD 患者の個々の認知プロファイルを使用して CCT の内容をカスタマイズし、完全回復を達成します。

2. 限られたサンプルで実行された以前のフェーズに対して INCREM の結果の効果量を増やすには、次のようにします。

   • さまざまな地理的環境およびより広範囲のうつ病における、より大きなサンプルを使用することによって。
   • 代償戦略と訓練と実践の戦略を含めることによって。
   • 従来のグループセッションと個別の認知トレーニングを組み合わせることによって。
3. 潜在的な臨床的および機能的改善を媒介する特定の臨床的、社会人口学的要因（つまり、心理社会的および自己効力感）およびバイオマーカーを研究する。

研究設計 無作為化、多施設共同、盲検評価者、アクティブコンパレータ臨床試験（第III相）で管理され、生物学的性別、年齢、研究レベルによって層別化され、INCREMプログラム（機能的リハビリテーションとコンピュータ化された認知訓練）の有効性を評価します。 主な変数は、全体的な心理社会的機能の改善です。ベースライン（T0）、治療後（T1）、フォローアップ（介入終了後6か月、T2）の間のFAST（機能評価簡易テスト）スコアの平均変化です。 ）。