Studer effektiviteten og sikkerheten til INtegral Cognitive REMediation Program (INCREM) for depresjon (INCREM)

BAKGRUNN: Major Depressive Disorder (MDD) er en stemningslidelse som legger en betydelig klinisk, sosial og økonomisk belastning på pasienter, så vel som på deres familier og samfunnet for øvrig. Den totale kostnaden for MDD er estimert til 170 000 millioner euro per år (www.euro.who.int), der mer enn halvparten er indirekte kostnader som produktivitetstap på arbeidsplassen, sykefravær og førtidspensjonering. I Spania anslås det at depresjon gir fullstendig funksjonshemming på 47 dager per år i gjennomsnitt og delvis funksjonshemming på 60 dager per år (1). Spesielt i Catalonia hadde depresjon en direkte helsekostnad på 155 millioner euro, som steg til 735 millioner euro når tapt produktivitet ble inkludert (midlertidig funksjonshemming: 27 %; permanent: 48 %) det siste tiåret (2). Forfatterne konkluderte med at kostnadene ved psykiske lidelser har en betydelig innvirkning fra et samfunnsmessig perspektiv, da direkte kostnader i det offentlige helsesystemet eller indirekte kostnader knyttet til produktivitetstap bare er en del av de totale kostnadene ved depresjon (3). Noen studier bekrefter at alvorlighetsgraden av depressive symptomer forutsier den funksjonelle forverringen av pasienter, utover å miste jobben eller bruke offentlige helseressurser. Nyere studier legger til at kognitive symptomer (dvs. endringer i eksekutive funksjoner, oppmerksomhet, hukommelse og prosesseringshastighet) er enda viktigere uavhengige prediktorer for slik psykososial dysfunksjon i påfølgende depressive episoder (4). Derfor kan kognitive symptomer forklare den lave fulle utvinningsgraden og funksjonshemmingen til pasienter med MDD (5,6). Selv om kognitive symptomer i dag er anerkjent og delvis innlemmet som et kriterium for diagnostisering av en episode av MDD (DSM-5), har inntil nylig ingen behandling adressert disse symptomene. Det er økende bevis for at pasienter med MDD viser heterogenitet i kognitive vansker, og presenterer ulike kognitive profiler i den første depressive episoden som demonstrert i prosjekt PI13/01057 (IP: Maria J Portella) og i de ulike stadiene av sykdommen (7). Opptil 45 % av pasientene med behandlet MDD har permanente kognitive defekter (8), som i betydelig grad forstyrrer arbeid og daglig funksjon (9).

Noen bevis har erkjent den dårlige effekten av de fleste farmakologiske behandlinger i forbedring av kognitive symptomer (10). Selv om nye antidepressiva med andre virkningsmekanismer ser ut til å ha ulik effekt på den kognitive funksjonen, viser disse fortsatt lav eller moderat effekt. Når det gjelder ikke-farmakologisk behandling, har kognitiv remediering (CR) blitt undersøkt som en mulig behandling av kognitiv dysfunksjon av depressive lidelser det siste tiåret. Men resultatene er ikke helt tilfredsstillende, og effekten er i sin spede begynnelse. Ulike årsaker har blitt foreslått for å forklare den lave effekten av kognitive rehabiliteringsprogrammer for MDD, blant annet bruken av nevrologiske modeller i utformingen av disse programmene, i stedet for å bruke kompenserende teknikker mer effektive ved psykiatriske lidelser (11); eller det faktum å ikke ta hensyn til den episodiske karakteren og tendensen til kronisk MDD, noe som innebærer svært forskjellige profiler for kognitiv involvering blant pasienter (7). Derfor er et kritisk aspekt ved utbedringsprogrammer for MDD å tilpasse dem til den kognitive profilen til hver pasient.

I et forsøk på å forbedre tidligere resultater ved bruk av dårlig strukturerte programmer, hadde datastyrt kognitiv trening (CCT) vist seg å være mer fordelaktig enn tilgjengelige CR-programmer hos pasienter med MDD (12). Denne typen trening var basert på repetisjon av mentale oppgaver, som endte opp med å ha effekt på pasientenes vansker. Senere har flere studier vist at CCT kanskje er den beste administrasjonsmetoden for MDD, ettersom oppgavene tilpasses hver enkelts behov. I en metaanalyse inkludert de 9 randomiserte studiene som fantes av CCT ved MDD (13) ble det observert hvordan CCT var assosiert med en svak forbedring av depressive symptomer, men knapt med daglig funksjon. I denne forbindelse bør det bemerkes at bare to av de ni studiene undersøkte effekten av behandling på global funksjon spesifikt. Når det gjelder kognitive fordeler, var resultatene avhengige av kognitive domener, og så en merkbar forbedring i arbeidsminne og oppmerksomhet, mens eksekutive funksjoner og verbalt minne forble endret. Disse fordelene ble ikke lett overført til nye oppgaver eller bare når de krevde de samme behandlingskravene som trente oppgaver. Et av de største problemene med disse datastyrte programmene var således overføringen av trente ferdigheter til dagliglivets oppgaver, inkludert arbeidskapasitet. En annen nyere tilnærming er Goal Management Training (GMT), en strategibasert CR-intervensjon. Funnene som sammenligner GMT med drill-and-practice CCT har vist langsiktig mental helse etter GMT, mens forbedringer i hverdagen kan kreve ytterligere behandling eller vedlikehold for å opprettholde (14). Prøvestørrelser av tidligere arbeider er ekstremt begrensede (n<30), noe som sår tvil om funnens representativitet og hindrer dermed generaliseringen eller implementeringen av dem til kliniske omgivelser i den virkelige verden. Studien på Functional Remediation (FR) med det største utvalget ble utført av gruppen Martínez-Aran for pasienter med bipolare lidelser i en multisenter klinisk studie som viste effekt av FR sammenlignet med behandling som vanlig (TAU) eller psykososial funksjon (15) ). Disse programmene inkluderte imidlertid ikke noen skreddersydd kognitiv intervensjon på individnivå, slik som CCT, og derfor ble ikke overføring av kognitiv forbedring til daglig funksjon oppnådd.

Virkningsmekanismen til kognitive remedieringsintervensjoner er fortsatt ukjent. Svært få studier har undersøkt biomarkører assosiert med CR-respons, bortsett fra en unik studie (11). Det er økende bevis for at nevrotrofiske faktorer, immunmarkører og oksidativt stress spiller en nøkkelrolle i kognitiv dysfunksjon (16-20), uavhengig av underliggende psykiatrisk patologi. Forskning av perifere biomarkører og behandlingsrespons har beskrevet ganske konsistente funn, der nevroimmune endringer går tilbake til normale nivåer (16,17). Magnetic resonance imaging (MRI) bevis tyder på en mulig sammenheng mellom strukturelle/funksjonelle anomalier i hjernen og på den ene siden en reduksjon av vekstfaktorer og på den andre en økning av sirkulerende betennelse og oksidative markører. Flere av disse studiene er utført av PI, samt andre medlemmer av konsortiet (se referanser). For det meste har nevroimaging-studier rapportert endringer i hjerneregioner som involverer fronto-temporale og kortiko-limbiske kretsløp (21), også relatert til farmakologisk behandlingsrespons og prediksjon av tilbakefall (22) i områdene nevnt ovenfor, der mindre hjernevolumer typisk estimerer dårligere behandling respons, mens større hjernevolumer korrelerer med god respons og remisjon. Mindre konsensus er oppnådd med endringer i hvit substans (undersøkt med diffusjonstensor imaging (DTI), der noen studier rapporterer lavere hvitstofffraksjonell anisotropi (FA) som god respons på behandling, mens andre viser det motsatte (23). Andre inkonsekvenser er funnet i funksjonell MR (fMRI) i behandlingsrespons, spesielt i oppgavebasert fMRI, men også i hviletilstand funksjonell tilkobling (RSFC), delvis på grunn av en betydelig variasjon i studiedesign (24). En av de siste tekniske fremskritt med MR er å studere mikrostrukturelle endringer i både grå og hvit substans, som mer forventes å bli oppdaget i vanligvis normalt fremtredende hjerner (dvs. uten atrofi eller alvorlige/detekterbare hyperintensiteter av hvit substans). En begrensning ved tidligere studier var bruken av grove nevroimaging-teknikker som kanskje ikke fanger opp subtile kortikale endringer som driver kognitive og atferdsmessige utfall. DTI har nå blitt foreslått for å måle både kortikale (grå substans) og subkortikale (hvit substans) endringer ved å bruke gjennomsnittlig diffusivitet (MD) beregninger, og overvinne tidligere tekniske vanskeligheter for studiet av kortikal mikrostruktur. Kortikal MD er et mål på kortikal mikrostrukturintegritet og har vist seg å være et sensitivt verktøy for subtile kortikale endringer i tidlige stadier av nevrodegenerative sykdommer (24).

Imidlertid bruker de fleste randomiserte kontrollerte studier av CR- eller CCT-effekter i psykiatriske og nevrologiske tilstander kliniske endepunkter som kan være gjennomvåt av subjektivitet, eller surrogatendepunkter basert på psykometriske verktøy. Blod- og nevroavbildningsbiomarkører kan derfor representere et klinisk anvendelig alternativt surrogatendepunkt som vil være kostnadseffektivt og minimalt invasivt for å gi den nevrobiologiske grunnlaget for funksjonell og kognitiv remedieringsrespons.

STATE-OF-THE-ART: Basert på bevis på ugunstige funn, ble det i 2017 bevilget et prosjekt for utvikling av INtegral Cognitive REMediation for Major Depression (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Dette omfattende funksjonelle remedieringsprogrammet inkluderer en tradisjonell CR-komponent med en spesialisert terapeut (basert på kompensasjonsmodellen) og en CCT-komponent tilpasset hver enkelt pasients vanskeligheter. Inkluderingen av begge aspekter gjør det mulig å tilpasse intervensjonen til de nåværende vanskelighetene ved å danne nye strategier med kompensasjonsteknikker og fremme oversettelse til hverdagen. Derfor tar intervensjonen sikte på å forbedre kognitiv funksjon (utover bare trening) for å lette forbedring og vedlikehold av psykososial funksjon for pasienter med MDD. Detaljene i INCREM-programmet er publisert som en protokoll (25).

Bevis-of-concept avslørte svært lovende funn. Foreløpige data ble innhentet gjennom en randomisert klinisk studie, som inkluderte 3 behandlingsarmer: INCREM (aktiv arm), et psykoedukasjonsprogram (aktiv komparatorarm) og vanlig behandling (TAU, ikke-aktiv arm). En slik endring i metodikken gjorde det umulig å demonstrere effektiviteten til programmet, men pilotstudien har tjent til å demonstrere gjennomførbarheten av INCREM. Resultatene viste at INCREM betydelig forbedret psykososial funksjon hos remitterte deprimerte pasienter like etter avsluttet intervensjon og seks måneder etter (26). Mer enn 65 % av pasientene oppnådde funksjonell restitusjon. Det var også en forbedring av generell kognisjon, noe som ga bevis på nødvendigheten av å kombinere kompenserende og drill-and-practice-strategier. Akseptabiliteten av intervensjonene (utforsket gjennom åpne spørsmål til alle deltakere) varierer fra god til veldig god. Enda viktigere, denne forrige studien demonstrerer gjennomførbarheten, sikkerheten og fordelene med INCREM. Effekten av INCREM-programmet med hensyn til psykoedukasjonsintervensjonen blir nå analysert gjennom en randomisert klinisk studie med multisenter, som ble finansiert av ISCIII-utlysningen (PI20/00270, IP: Maria J Portella) og dekker ulike sosiodemografiske områder. Foreløpige funn peker mot bekreftelse av betydelig forbedring av langsiktig psykososial funksjon, samt forbedring av kognitiv funksjon og av generelle pasienters velvære. Inkludering av omfattende data, annet enn kliniske utfall, bør være en del av fremtidige studier. Integrasjonen av kliniske, nevroimmunooksidative faktorer og fine nevroavbildningsmarkører vil forbedre studiet av INCREM-resultater, og derfor nøyaktigheten og følsomheten til prediksjonen for denne spesielle behandlingsresponsen.

Denne utlysningen gir en eksepsjonell mulighet til å fortsette denne innovative og lovende forskningslinjen startet av PI, der de fleste medlemmene av forskerteamet har vært involvert. Denne kliniske fase III-studien vil involvere en mye større gruppe pasienter og vil fokusere på å avgjøre om INCREM vil være trygt og effektivt for en lang rekke pasienter med depressive lidelser. Dette bør bekrefte og utvide effekten av INCREM, og enda viktigere, bør hjelpe deprimerte pasienter med kognitive symptomer til å oppnå full bedring, som igjen bør representere betydelige reduksjoner av folkehelse og sosial-personlige kostnader forbundet med depresjon.

HYPOTESER

1. Pasienter i INCREM-armen vil forbedre sin funksjonelle og kognitive funksjon, og viser:

   • en forbedring i psykososial funksjon på FAST-skalaen (hovedvariabel)
   • en forbedring på middels sikt i pragmatiske psykososiale variabler: reduksjon i antall sykefravær, økning av selveffektivitetstiltak knyttet til arbeid og sosiale aktiviteter.
   • en forbedring i kognitiv ytelse både i objektive kognitive tester og subjektiv vurdering.
2. Pasienter i INCREM-armen vil oppnå full bedring (dvs. global forbedring av kliniske, funksjonelle og kognitive symptomer).
3. INCREM vil redusere antall tilbakefall og forbedre subsyndromiske symptomer.

4. funksjons- og kognitive forbedringer vil være assosiert med nevroimmun-oksidative markører. Nærmere bestemt:

   • økninger av nevrotrofiske markører vil være assosiert med reduksjon av psykososial og kognitiv dysfunksjon
   • reduksjoner av oksidative stressmarkører vil være assosiert med reduksjoner i psykososial og kognitiv dysfunksjon
   • reduksjon av pro-inflammatoriske markører vil være assosiert med reduksjon av psykososial og kognitiv dysfunksjon
   • mikrostrukturelle endringer i grå og hvit substans vil være assosiert med prosentvis endring i psykososiale og kognitive skalaer.

MÅL Hoved

1. Å demonstrere effekten av INCREM-programmet gjennom en randomisert klinisk studie med en aktiv komparator (psykoedukasjon) i et representativt utvalg pasienter med depressive lidelser.
2. Å forbedre den globale funksjonen (ved å sikte på full bedring) for pasienter med depressive lidelser.
3. For å bestemme virkningsmekanismen på INCREM ved å bruke nevrobiologiske biomarkører som kan tjene som surrogat kliniske endepunkter for effekten av INCREM.

Sekundær

1. Å bruke individuelle kognitive profiler av pasienter med MDD for å tilpasse innholdet i CCT for å oppnå full utvinning.

2. For å øke effektstørrelsen på resultatene av INCREM med hensyn til tidligere faser, som ble kjørt i begrensede prøver:

   • ved å bruke et større utvalg, fra ulike geografiske omgivelser og i et bredere spekter av depresjon.
   • ved å inkludere kompenserende og drill-and-practice-strategier.
   • ved å kombinere tradisjonelle gruppeøkter + individualisert kognitiv trening.
3. Å studere de spesifikke kliniske, sosiodemografiske faktorene (dvs. psykososiale og selveffektivitet) og biomarkører som medierer den potensielle kliniske og funksjonelle forbedringen.

STUDIEDESIGN Randomisert, multisenter, blind evaluator, kontrollert med aktiv komparator klinisk studie (fase III), stratifisert etter biologisk kjønn, alder og nivå av studier for å vurdere effekten av INCREM-programmet (funksjonell rehabilitering og datastyrt kognitiv trening). Hovedvariabelen vil være forbedringen i global psykososial fungering -gjennomsnittlig endring i FAST (Functioning Assessment Short Test) score mellom baseline (T0), etterbehandling (T1) og oppfølging (6 mnd etter avsluttet intervensjon; T2) ).