우울증에 대한 INtegral Cognitive REMediation Program(INCREM)의 효율성과 안전성 연구 (INCREM)

배경: 주요우울장애(MDD)는 환자는 물론 가족과 더 넓은 사회에 상당한 임상적, 사회적, 경제적 부담을 주는 기분 장애입니다. MDD의 총 비용은 연간 1억 7천만 유로로 추산됩니다(www.euro.who.int). 절반 이상이 직장 생산성 손실, 병가, 조기 퇴직 등 간접 비용입니다. 스페인에서는 우울증으로 인해 평균 연간 47일의 완전 기능 장애가 발생하고 연간 60일의 부분 기능 장애가 발생하는 것으로 추정됩니다(1). 특히 카탈로니아에서 우울증으로 인한 직접적인 건강 비용은 1억 5,500만 유로였으며, 지난 10년 동안 생산성 손실을 포함하면(일시적 장애: 27%, 영구 장애: 48%) 이는 7억 3,500만 유로로 증가했습니다(2). 저자들은 공중 보건 시스템의 직접 비용이나 생산성 손실과 관련된 간접 비용이 우울증의 총 비용의 일부일 뿐이므로 정신 질환 비용이 사회적인 관점에서 상당한 영향을 미친다고 결론지었습니다(3). 일부 연구에서는 우울증 증상의 심각도가 일자리를 잃거나 공중 보건 자원을 낭비하는 것 이상으로 환자의 기능적 악화를 예측한다는 것을 확인했습니다. 보다 최근의 연구에서는 인지 증상(즉, 실행 기능, 주의력, 기억력 및 처리 속도의 변화)이 후속 우울증 에피소드에서 그러한 심리사회적 기능 장애를 나타내는 훨씬 더 중요한 독립적인 예측 변수라고 덧붙였습니다(4). 따라서 인지 증상은 MDD 환자의 낮은 완전 회복률과 기능 장애를 설명할 수 있습니다(5,6). 인지 증상은 현재 MDD(DSM-5)의 진단을 위한 기준으로 인식되고 부분적으로 포함되지만, 최근까지 이러한 증상을 해결하는 치료법은 없습니다. MDD 환자가 프로젝트 PI13/01057(IP: Maria J Portella)에서 입증된 것처럼 첫 번째 우울증 에피소드와 질병의 여러 단계에서 서로 다른 인지 프로필을 나타내는 인지 장애에 이질성을 보인다는 증거가 늘어나고 있습니다(7). MDD를 치료받은 환자의 최대 45%는 영구적인 인지 결함을 갖고 있으며(8), 이는 업무 및 일상 기능을 크게 방해합니다(9).

일부 증거에서는 인지 증상 개선에 있어 대부분의 약리학적 치료의 효능이 좋지 않음을 인정했습니다(10). 다른 작용 기전을 가진 새로운 항우울제는 인지 기능에 서로 다른 영향을 미치는 것으로 보이지만 여전히 효능이 낮거나 중간 정도입니다. 비약리학적 치료와 관련하여 지난 10년 동안 우울증의 인지 기능 장애에 대한 가능한 치료법으로 인지 교정(CR)이 연구되어 왔습니다. 그러나 결과는 완전히 만족스럽지 못하며 효능은 아직 초기 단계입니다. MDD에 대한 인지 재활 프로그램의 낮은 영향을 설명하기 위해 다양한 이유가 제안되었으며, 그 중 정신 질환에 더 효과적인 보상 기술을 사용하는 대신 이러한 프로그램 설계에 신경학적 모델을 사용하는 것입니다(11). 또는 MDD의 일시적인 성격과 만성화 경향을 고려하지 않는다는 사실은 환자들 사이의 인지 관련 관여에 대한 매우 다른 프로필을 의미합니다(7). 따라서 MDD 치료 프로그램의 중요한 측면은 이를 각 환자의 인지 프로필에 적용하는 것입니다.

잘못 구성된 프로그램을 사용하여 이전 결과를 개선하려는 시도에서 컴퓨터 인지 훈련(CCT)은 MDD 환자에게 사용 가능한 CR 프로그램보다 더 유익한 것으로 입증되었습니다(12). 이러한 유형의 훈련은 정신적 과제의 반복을 기반으로 하여 결국 환자의 어려움에 영향을 미쳤습니다. 그 후, 여러 연구에 따르면 작업이 각 개인의 필요에 맞게 조정되므로 CCT가 아마도 MDD에 대한 가장 좋은 관리 방법인 것으로 나타났습니다. MDD에서 CCT에 대해 존재했던 9개의 무작위 연구를 포함하는 메타 분석에서(13) CCT가 우울 증상의 약간의 개선과 연관되어 있지만 일상적인 기능에는 거의 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었습니다. 이와 관련하여 9개 연구 중 2개 연구만이 전반적인 기능에 대한 치료의 영향을 구체적으로 조사했다는 점에 유의해야 합니다. 인지적 이점과 관련하여 결과는 인지 영역에 따라 달라지며 작업 기억과 주의력이 눈에 띄게 향상되는 반면 실행 기능과 언어 기억은 변경된 상태로 유지됩니다. 이러한 이점은 새로운 작업으로 쉽게 이전되지 않았거나 훈련된 작업과 동일한 처리 요구 사항이 필요한 경우에만 적용되었습니다. 따라서 이러한 전산화된 프로그램의 가장 큰 문제 중 하나는 훈련된 기술을 작업 능력을 포함한 일상 업무에 적용하는 것이었습니다. 또 다른 최근 접근 방식은 전략 기반 CR 개입인 목표 관리 교육(GMT)입니다. GMT와 훈련 및 실습 CCT를 비교한 연구 결과에 따르면 GMT 이후 장기적인 정신 건강이 유지되는 반면 일상 생활의 개선은 유지하기 위해 추가 치료 또는 유지 관리가 필요할 수 있습니다(14). 이전 연구의 표본 크기는 극도로 제한되어(n<30) 결과의 대표성에 의문을 제기하고 따라서 일반화 또는 실제 임상 설정으로의 구현을 방해합니다. 가장 큰 표본을 가진 기능적 치료(FR)에 대한 연구는 다기관 임상시험에서 양극성 장애 환자를 대상으로 마르티네즈-아란(Martínez-Aran) 그룹에 의해 수행되었으며, 이는 평소 치료(TAU) 또는 심리사회적 기능과 비교하여 FR의 효능을 보여주었습니다(15 ). 그러나 이러한 프로그램에는 CCT와 같은 개인 수준의 맞춤형 인지 중재가 포함되지 않았으므로 인지 개선이 일상 기능으로 전환되지 않았습니다.

인지 교정 개입의 작용 메커니즘은 아직 알려져 있지 않습니다. 독특한 연구를 제외하면 CR 반응과 관련된 바이오마커를 조사한 연구는 거의 없습니다(11). 근본적인 정신병리와 관계없이 신경영양성 요인, 면역 표지자 및 산화 스트레스가 인지 기능 장애에 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다(16-20). 말초 바이오마커 및 치료 반응에 대한 연구는 신경면역 변화가 정상 수준으로 되돌아가는 상당히 일관된 결과를 설명했습니다(16,17). 자기공명영상(MRI) 증거는 뇌의 구조적/기능적 이상과 성장 인자의 감소, 순환 염증 및 산화 표지의 증가 사이의 연관 가능성을 제시합니다. 이러한 연구 중 일부는 PI와 컨소시엄의 다른 구성원에 의해 수행되었습니다(참고자료 참조). 대부분, 신경 영상 연구에서는 전두측두엽 및 피질 변연계 회로와 관련된 뇌 영역의 변화가 보고되었으며(21), 이는 위에서 언급한 영역의 약리학적 치료 반응 및 재발 예측(22)과도 관련이 있으며, 뇌 용량이 작을수록 일반적으로 치료 불량으로 추정됩니다. 반면에 더 큰 뇌 용적은 좋은 반응 및 관해와 상관관계가 있습니다. 백질 변경에 대해서는 합의가 덜 이루어졌습니다(확산 텐서 이미징(DTI)으로 조사). 일부 연구에서는 치료에 대한 좋은 반응으로 백질 부분 이방성(FA)이 더 낮다고 보고하는 반면 다른 연구에서는 그 반대를 보여줍니다(23). 다른 불일치는 치료 반응, 특히 작업 기반 fMRI에서 기능적 MRI(fMRI)에서 발견되지만, 부분적으로 연구 설계의 상당한 가변성으로 인해 휴식 상태 기능 연결성(RSFC)에서도 발견됩니다(24). 최근 MRI 기술 발전 중 하나는 회백질과 백질 모두의 미세 구조 변화를 연구하는 것입니다. 이는 일반적으로 정상적으로 보이는 뇌(즉, 위축이 없거나 심각한/검출 가능한 백질 고강도)에서 감지될 것으로 더 기대됩니다. 이전 연구의 한 가지 한계는 인지 및 행동 결과를 주도하는 미묘한 피질 변화를 포착하지 못할 수 있는 총 신경 영상 기술을 적용하는 것이었습니다. DTI는 이제 평균 확산도(MD) 측정항목을 사용하여 피질(회색 물질) 및 피질하(백질) 변화를 모두 측정하여 피질 미세 구조 연구에 대한 이전의 기술적 어려움을 극복하도록 제안되었습니다. 대뇌 피질 MD는 대뇌 피질 미세 구조 무결성의 척도이며 신경 퇴행성 질환의 초기 단계에서 미묘한 대뇌 피질 변화에 대한 민감한 도구임이 입증되었습니다(24).

그러나 정신과 및 신경학적 질환에 대한 CR 또는 CCT 효과에 대한 무작위 대조 시험의 대부분은 주관성이 담길 수 있는 임상적 평가변수 또는 심리 측정 도구를 기반으로 한 대리 평가변수를 사용합니다. 따라서 혈액 및 신경영상 바이오마커는 기능적 및 인지적 치료 반응의 신경생물학적 토대를 제공하기 위해 비용 효율적이고 최소 침습성을 갖는 임상적으로 적용 가능한 대체 대리 종료점을 나타낼 수 있습니다.

최신 기술: 불리한 결과의 증거를 바탕으로 2017년에 주요 우울증에 대한 INtegral Cognitive REMEdiation(INCREM) 개발을 위한 프로젝트가 승인되었습니다(PI17/00056, IP: Maria J Portella). 이 포괄적인 기능 교정 프로그램에는 전문 치료사가 있는 전통적인 CR 구성 요소(보상 모델 기반)와 각 환자의 어려움에 맞게 조정된 CCT 구성 요소가 포함됩니다. 두 가지 측면을 모두 포함하면 보상 기술을 사용하여 새로운 전략을 형성하고 일상 생활로의 번역을 촉진함으로써 현재의 어려움에 대한 개입을 조정할 수 있습니다. 따라서 중재의 목표는 MDD 환자의 심리사회적 기능 개선 및 유지를 촉진하기 위해 단순한 훈련을 넘어 인지 기능을 개선하는 것입니다. INCREM 프로그램의 세부사항은 프로토콜로 공개되었다(25).

개념 증명을 통해 매우 유망한 결과가 나타났습니다. INCREM(활성군), 정신교육 프로그램(활성 비교군) 및 일반 치료(TAU, 비활성군)의 3개 치료군이 포함된 무작위 임상 시험을 통해 예비 데이터를 획득했습니다. 이러한 방법론의 변화로 인해 프로그램의 유효성을 입증하는 것이 불가능했지만, 파일럿 연구를 통해 INCREM의 타당성을 입증하는 데 도움이 되었습니다. 결과는 INCREM이 중재 종료 직후와 6개월 후 완화된 우울증 환자의 심리사회적 기능을 유의하게 향상시키는 것으로 나타났습니다(26). 환자의 65% 이상이 기능적 회복을 달성했습니다. 또한 보상 전략과 훈련 및 실습 전략을 결합해야 할 필요성에 대한 증거를 제공하는 일반적인 인식이 향상되었습니다. 개입의 수용 가능성(모든 참가자에 대한 공개 질문을 통해 탐색)은 좋음에서 매우 좋음까지 다양합니다. 더 중요한 것은 이 이전 연구가 INCREM의 타당성, 안전성 및 이점을 입증했다는 것입니다. 심리 교육 중재와 관련된 INCREM 프로그램의 효능은 현재 ISCIII 요청(PI20/00270, IP: Maria J Portella)의 자금 지원을 받고 다양한 사회인구학적 영역을 다루는 다기관 무작위 임상 시험을 통해 분석되고 있습니다. 예비 연구 결과는 장기적인 심리사회적 기능의 상당한 개선뿐만 아니라 인지 기능 및 전반적인 환자의 웰빙 향상을 확인하는 것으로 나타났습니다. 임상 결과 이외의 포괄적인 데이터를 포함하는 것이 향후 연구의 일부가 되어야 합니다. 임상적, 신경면역산화 인자와 정밀한 신경영상 마커의 통합은 INCREM 결과에 대한 연구를 향상시켜 이 특정 치료 반응에 대한 예측의 정확성과 민감도를 향상시킬 것입니다.

본 요청은 PI가 시작한 혁신적이고 유망한 연구를 지속할 수 있는 특별한 기회를 제공하며, 연구팀 구성원 대부분이 참여했습니다. 이번 3상 임상시험에는 훨씬 더 많은 환자군이 참여하게 되며, INCREM이 다양한 우울증 장애 환자들에게 안전하고 효과적인지 여부를 결정하는 데 중점을 둘 것입니다. 이는 INCREM의 효능을 확인하고 확장해야 하며, 더 중요하게는 인지 증상이 있는 우울증 환자가 완전한 회복을 달성하는 데 도움이 되어야 하며, 이는 우울증과 관련된 공중 보건 및 사회적, 개인적 비용의 상당한 감소를 의미해야 합니다.

가설

1. INCREM군의 환자들은 다음과 같은 기능적, 인지적 기능을 향상시킬 것입니다.

   • FAST 척도의 심리사회적 기능 개선(주 변수)
   • 실용적인 심리사회적 변수의 중기적 개선: 병가 수 감소, 업무 및 사회 활동과 관련된 자기 효능감 측정 증가.
   • 객관적 인지 테스트와 주관적 평가 모두에서 인지 성능이 향상되었습니다.
2. INCREM군의 환자는 완전한 회복(즉, 전체적인 임상적, 기능적, 인지적 증상의 개선)을 달성할 것입니다.
3. INCREM은 재발 횟수를 줄이고 아증후군 증상을 개선합니다.

4. 기능 및 인지 개선은 신경면역 산화 지표와 관련이 있습니다. 구체적으로:

   • 신경영양성 지표의 증가는 정신사회적, 인지적 기능 장애의 감소와 연관됩니다
   • 산화 스트레스 지표의 감소는 정신사회적, 인지적 기능 장애의 감소와 연관됩니다
   • 전염증성 지표의 감소는 심리사회적, 인지적 기능 장애의 감소와 연관됩니다.
   • 미세구조적 회백질 및 백질 변화는 심리사회적, 인지적 척도의 변화율과 연관됩니다.

목표 메인

1. 우울증 장애 환자의 대표 표본을 대상으로 활성 비교기(심리 교육)를 사용한 무작위 임상 시험을 통해 INCREM 프로그램의 효능을 입증합니다.
2. 우울증 장애 환자의 전반적인 기능(완전한 회복을 목표로 함)을 개선합니다.
3. INCREM 효능의 대용 임상 종점 역할을 할 수 있는 신경생물학적 바이오마커를 사용하여 INCREM에 대한 작용 메커니즘을 결정합니다.

반성

1. MDD 환자의 개별 인지 프로필을 사용하여 완전한 회복을 달성할 수 있도록 CCT의 내용을 개인화합니다.

2. 제한된 샘플에서 실행된 이전 단계와 관련하여 INCREM 결과의 효과 크기를 늘리려면 다음을 수행하십시오.

   • 다양한 지리적 환경과 더 넓은 범위의 우울증에서 더 큰 표본을 사용합니다.
   • 보상 및 훈련 및 연습 전략을 포함합니다.
   • 전통적인 그룹 세션과 개별화된 인지 훈련을 결합하여
3. 잠재적인 임상적, 기능적 개선을 중재하는 특정 임상적, 사회인구학적 요인(즉, 심리사회적 및 자기효능감)과 바이오마커를 연구합니다.

연구 설계 INCREM 프로그램(기능 재활 및 전산화된 인지 훈련)의 효능을 평가하기 위해 생물학적 성별, 연령 및 연구 수준에 따라 계층화된 활성 비교 임상 시험(3상)으로 제어되는 무작위, 다기관, 맹검 평가자. 주요 변수는 전반적인 심리사회적 기능의 개선입니다. 기준선(T0), 치료 후(T1) 및 후속 조치(개입 종료 후 6개월, T2) 사이의 FAST(Functioning Assessment Short Test) 점수의 평균 변화입니다. ).