Badanie skuteczności i bezpieczeństwa programu INtegral Cognitive REMediation Program (INCREM) w leczeniu depresji (INCREM)

WSTĘP: Duże zaburzenie depresyjne (MDD) to zaburzenie nastroju, które stanowi znaczne obciążenie kliniczne, społeczne i ekonomiczne dla pacjentów, ich rodzin i szerszego społeczeństwa. Całkowity koszt MDD szacuje się na 170 000 milionów euro rocznie (www.euro.who.int), gdzie ponad połowę stanowią koszty pośrednie, takie jak utrata produktywności w miejscu pracy, zwolnienia chorobowe i wcześniejsza emerytura. Szacuje się, że w Hiszpanii depresja powoduje całkowitą niepełnosprawność funkcjonalną średnio przez 47 dni w roku i częściową niepełnosprawność funkcjonalną przez 60 dni w roku (1). Szczególnie w Katalonii depresja wiązała się z bezpośrednimi kosztami zdrowotnymi w wysokości 155 mln euro, które wzrosły do ​​735 mln euro po uwzględnieniu utraty produktywności (tymczasowa niepełnosprawność: 27%; trwała: 48%) w ostatniej dekadzie (2). Autorzy doszli do wniosku, że koszt chorób psychicznych ma znaczny wpływ z perspektywy społecznej, ponieważ bezpośrednie koszty w publicznym systemie zdrowia lub koszty pośrednie związane ze spadkiem produktywności stanowią jedynie część całkowitych kosztów depresji (3). Niektóre badania potwierdzają, że nasilenie objawów depresji jest prognostykiem pogorszenia funkcjonowania pacjentów, wykraczającego poza utratę pracy lub wydatki na opiekę zdrowotną. Nowsze badania dodają, że objawy poznawcze (tj. zmiany w funkcjach wykonawczych, uwadze, pamięci i szybkości przetwarzania) są jeszcze ważniejszymi niezależnymi czynnikami predykcyjnymi takich dysfunkcji psychospołecznych w kolejnych epizodach depresyjnych (4). Dlatego objawy poznawcze mogą wyjaśniać niski wskaźnik pełnego powrotu do zdrowia i niepełnosprawność funkcjonalną pacjentów z MDD (5,6). Chociaż objawy poznawcze są obecnie rozpoznawane i częściowo włączane jako kryterium rozpoznania epizodu MDD (DSM-5), do niedawna nie stosowano żadnego leczenia tych objawów. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że pacjenci z MDD wykazują heterogeniczność pod względem trudności poznawczych, prezentując różne profile poznawcze w pierwszym epizodzie depresyjnym, jak wykazano w projekcie PI13/01057 (IP: Maria J Portella) i na różnych etapach choroby (7). Aż 45% pacjentów leczonych MDD ma trwałe deficyty poznawcze (8), które w istotny sposób zakłócają pracę i codzienne funkcjonowanie (9).

Niektóre dowody potwierdzają słabą skuteczność większości metod leczenia farmakologicznego w zakresie poprawy objawów poznawczych (10). Chociaż nowe leki przeciwdepresyjne o innych mechanizmach działania wydają się mieć różny wpływ na funkcje poznawcze, nadal wykazują one niską lub umiarkowaną skuteczność. Jeśli chodzi o metody leczenia niefarmakologicznego, w ciągu ostatniej dekady badano remediację poznawczą (CR) jako możliwą metodę leczenia dysfunkcji poznawczych w zaburzeniach depresyjnych. Jednak wyniki nie są w pełni zadowalające, a skuteczność jest w powijakach. Sugerowano różne powody wyjaśniające niewielki wpływ programów rehabilitacji poznawczej na MDD, między innymi wykorzystanie modeli neurologicznych przy projektowaniu tych programów zamiast stosowania technik kompensacyjnych bardziej skutecznych w zaburzeniach psychicznych (11); czy też fakt nieuwzględnienia epizodycznego charakteru i tendencji do przewlekłości MDD, co implikuje bardzo różne profile zaangażowania poznawczego pacjentów (7). Dlatego krytycznym aspektem programów leczenia MDD jest ich dostosowanie do profilu poznawczego każdego pacjenta.

Próbując poprawić wcześniejsze wyniki przy użyciu źle skonstruowanych programów, komputerowy trening poznawczy (CCT) okazał się bardziej korzystny niż dostępne programy CR u pacjentów z MDD (12). Ten rodzaj treningu opierał się na powtarzaniu zadań umysłowych, co w efekcie przekładało się na trudności pacjentów. Następnie kilka badań wykazało, że CCT jest prawdopodobnie najlepszą metodą leczenia MDD, ponieważ zadania są dostosowywane do potrzeb każdej osoby. W metaanalizie obejmującej 9 randomizowanych badań, które istniały dotyczące CCT w MDD (13), zaobserwowano, że CCT wiąże się z niewielką poprawą objawów depresyjnych, ale prawie w codziennym funkcjonowaniu. W tym kontekście należy zauważyć, że tylko dwa z dziewięciu badań dotyczyły konkretnie wpływu leczenia na globalne funkcjonowanie. Jeśli chodzi o korzyści poznawcze, wyniki zależały od dziedzin poznawczych i wykazały wyraźną poprawę pamięci roboczej i uwagi, podczas gdy funkcje wykonawcze i pamięć werbalna pozostały niezmienione. Korzyści tych nie można było łatwo przenieść na nowe zadania lub tylko wtedy, gdy wymagały takich samych wymagań przetwarzania jak zadania przeszkolone. Zatem jednym z największych problemów tych skomputeryzowanych programów było przeniesienie wyszkolonych umiejętności do zadań życia codziennego, w tym zdolności do pracy. Innym najnowszym podejściem jest szkolenie w zakresie zarządzania celami (GMT), interwencja CR oparta na strategii. Wyniki porównujące GMT z CCT metodą ćwiczeń i ćwiczeń wykazały długoterminowe zdrowie psychiczne po GMT, podczas gdy poprawa w życiu codziennym może wymagać dodatkowego leczenia lub konserwacji, aby się utrzymać (14). Wielkości próbek z poprzednich prac są niezwykle ograniczone (n<30), co poddaje w wątpliwość reprezentatywność wyników i w ten sposób utrudnia ich uogólnienie lub wdrożenie do rzeczywistych warunków klinicznych. Badanie dotyczące leczenia funkcjonalnego (FR) na największej próbie zostało przeprowadzone przez grupę Martínez-Aran dla pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową w wieloośrodkowym badaniu klinicznym, które wykazało skuteczność FR w porównaniu ze zwykłym leczeniem (TAU) lub funkcjonowaniem psychospołecznym (15 ). Programy te nie obejmowały jednak żadnej dostosowanej do indywidualnych potrzeb interwencji poznawczej, takiej jak CCT, w związku z czym nie osiągnięto przeniesienia poprawy funkcji poznawczych na codzienne funkcjonowanie.

Mechanizm działania interwencji korygujących funkcje poznawcze jest nadal nieznany. Poza jednym unikalnym badaniem, w bardzo niewielu badaniach analizowano biomarkery związane z odpowiedzią CR (11). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że czynniki neurotroficzne, markery immunologiczne i stres oksydacyjny odgrywają kluczową rolę w dysfunkcjach poznawczych (16-20), niezależnie od podstawowej patologii psychicznej. Badania biomarkerów obwodowych i odpowiedzi na leczenie przyniosły dość spójne wyniki, w których zmiany neuroimmunologiczne powróciły do ​​normalnego poziomu (16,17). Wyniki rezonansu magnetycznego (MRI) sugerują możliwy związek między anomaliami strukturalnymi/funkcjonalnymi w mózgu, a z jednej strony zmniejszeniem liczby czynników wzrostu, a z drugiej zwiększeniem krążącego stanu zapalnego i markerów oksydacyjnych. PI oraz inni członkowie konsorcjum przeprowadzili kilka z tych badań (patrz źródła). W większości badania neuroobrazowe wykazały zmiany w obszarach mózgu obejmujących obwody czołowo-skroniowe i korowo-limbiczne (21), również związane z odpowiedzią na leczenie farmakologiczne i przewidywaniem nawrotu (22) w obszarach wymienionych powyżej, gdzie mniejsza objętość mózgu zazwyczaj oznacza gorsze leczenie odpowiedzi, podczas gdy większa objętość mózgu koreluje z dobrą odpowiedzią i remisją. Mniej konsensusu osiągnięto w przypadku zmian w istocie białej (badanych za pomocą obrazowania tensora dyfuzji (DTI), gdzie niektóre badania wykazują anizotropię frakcyjną dolnej istoty białej (FA) w dobrej odpowiedzi na leczenie, podczas gdy inne wykazują coś przeciwnego (23). W funkcjonalnym MRI (fMRI) stwierdza się inne niespójności dotyczące odpowiedzi na leczenie, szczególnie w fMRI zadaniowym, ale także w zakresie łączności funkcjonalnej w stanie spoczynku (RSFC), częściowo ze względu na znaczną zmienność w projektach badań (24). Jednym z najnowszych osiągnięć technicznych MRI jest badanie zmian mikrostrukturalnych zarówno w istocie szarej, jak i białej, których wykrycie jest raczej możliwe w mózgach, które zwykle wyglądają normalnie (tj. bez zaniku lub poważnych/wykrywalnych hiperintensywności istoty białej). Jednym z ograniczeń poprzednich badań było zastosowanie technik neuroobrazowania ogólnego, które mogą nie uchwycić subtelnych zmian w korze mózgowej wpływających na wyniki poznawcze i behawioralne. Obecnie zaproponowano DTI do pomiaru zmian zarówno korowych (istota szara), jak i podkorowych (istota biała) przy użyciu wskaźników średniej dyfuzyjności (MD), przezwyciężając wcześniejsze trudności techniczne w badaniu mikrostruktury korowej. Korowa MD jest miarą integralności mikrostruktury korowej i okazała się czułym narzędziem do wykrywania subtelnych zmian korowych we wczesnych stadiach chorób neurodegeneracyjnych (24).

Jednakże większość randomizowanych, kontrolowanych badań skutków CR lub CCT w schorzeniach psychiatrycznych i neurologicznych wykorzystuje kliniczne punkty końcowe, które mogą być przesiąknięte subiektywnością, lub zastępcze punkty końcowe oparte na narzędziach psychometrycznych. Biomarkery krwi i neuroobrazowania mogą zatem stanowić klinicznie stosowane alternatywne zastępcze punkty końcowe, które byłyby opłacalne i minimalnie inwazyjne, aby zapewnić neurobiologiczne podstawy funkcjonalnej i poznawczej odpowiedzi naprawczej.

STAN TECHNIKI: W oparciu o dowody niekorzystnych ustaleń, w 2017 roku przyznano projekt dotyczący opracowania INtegral Cognitive REMediation for Major Depression (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Ten kompleksowy program rehabilitacji funkcjonalnej obejmuje tradycyjny komponent CR z wyspecjalizowanym terapeutą (w oparciu o model kompensacyjny) oraz komponent CCT dostosowany do trudności każdego pacjenta. Uwzględnienie obu aspektów umożliwia dostosowanie interwencji do obecnych trudności poprzez utworzenie nowych strategii z wykorzystaniem technik kompensacyjnych i promowanie tłumaczenia na życie codzienne. Celem interwencji jest zatem poprawa funkcjonowania poznawczego (wykraczająca poza zwykły trening), tak aby ułatwić poprawę i utrzymanie funkcjonowania psychospołecznego pacjentom z MDD. Szczegóły programu INCREM zostały opublikowane w formie protokołu (25).

Weryfikacja koncepcji ujawniła bardzo obiecujące ustalenia. Wstępne dane uzyskano w drodze randomizowanego badania klinicznego, które obejmowało 3 ramiona leczenia: INCREM (ramię aktywne), program psychoedukacji (aktywne ramię porównawcze) i zwykłe leczenie (TAU, ramię nieaktywne). Taka zmiana metodologii uniemożliwiła wykazanie skuteczności programu, ale badanie pilotażowe posłużyło do wykazania wykonalności INCREM. Wyniki pokazały, że INCREM znacząco poprawił funkcjonowanie psychospołeczne u pacjentów z depresją w stanie remisji wkrótce po zakończeniu interwencji i sześć miesięcy po niej (26). Ponad 65% pacjentów osiągnęło powrót do sprawności funkcjonalnej. Nastąpiła również poprawa ogólnego poznania, co stanowi dowód na konieczność połączenia strategii kompensacyjnych i ćwiczeń. Akceptowalność interwencji (badana poprzez pytania otwarte kierowane do wszystkich uczestników) waha się od dobrej do bardzo dobrej. Co ważniejsze, to poprzednie badanie wykazało wykonalność, bezpieczeństwo i zalety INCREM. Skuteczność programu INCREM w odniesieniu do interwencji psychoedukacyjnej jest obecnie analizowana w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym, które zostało sfinansowane w ramach konkursu ISCIII (PI20/00270, IP: Maria J Portella) i obejmuje różne obszary socjodemograficzne. Wstępne ustalenia wskazują na potwierdzenie istotnej poprawy długoterminowego funkcjonowania psychospołecznego, a także poprawy funkcjonowania poznawczego i ogólnego samopoczucia pacjentów. Włączenie kompleksowych danych innych niż wyniki kliniczne powinno stanowić część przyszłych badań. Integracja czynników klinicznych, neuroimmunoksydacyjnych i precyzyjnych markerów neuroobrazowania usprawni badanie wyników INCREM, a tym samym dokładność i czułość przewidywania tej konkretnej odpowiedzi na leczenie.

Niniejsze zaproszenie stwarza wyjątkową okazję do kontynuowania tego innowacyjnego i obiecującego kierunku badań rozpoczętego przez PI, w który zaangażowana była większość członków zespołu badawczego. To badanie kliniczne III fazy obejmie znacznie większą grupę pacjentów i skupi się na ustaleniu, czy INCREM będzie bezpieczny i skuteczny w przypadku szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Powinno to potwierdzić i rozszerzyć skuteczność INCREM, a co ważniejsze, powinno pomóc pacjentom z depresją z objawami poznawczymi w osiągnięciu pełnego wyzdrowienia, co z kolei powinno oznaczać znaczny spadek kosztów zdrowia publicznego i społeczno-osobistych związanych z depresją.

HIPOTEZY

1. Pacjenci w ramieniu INCREM poprawią swoje funkcjonowanie funkcjonalne i poznawcze, wykazując:

   • poprawa funkcjonowania psychospołecznego w skali FAST (zmienna główna)
   • średnioterminową poprawę pragmatycznych zmiennych psychospołecznych: zmniejszenie liczby zwolnień lekarskich, wzrost mierników własnej skuteczności w pracy i aktywności społecznej.
   • poprawa wyników poznawczych zarówno w obiektywnych testach poznawczych, jak i subiektywnej ocenie.
2. Pacjenci w ramieniu INCREM osiągną pełny powrót do zdrowia (tj. globalną poprawę objawów klinicznych, funkcjonalnych i poznawczych).
3. INCREM zmniejszy liczbę nawrotów i złagodzi objawy podzespołowe.

4. Poprawa funkcjonowania i funkcji poznawczych będzie powiązana z markerami neuroimmunologiczno-oksydacyjnymi. Swoiście:

   • wzrost markerów neurotroficznych będzie powiązany ze spadkiem dysfunkcji psychospołecznych i poznawczych
   • spadki markerów stresu oksydacyjnego będą powiązane ze spadkiem dysfunkcji psychospołecznych i poznawczych
   • spadek markerów prozapalnych będzie powiązany ze spadkiem dysfunkcji psychospołecznych i poznawczych
   • zmiany mikrostrukturalne w istocie szarej i białej będą powiązane z procentową zmianą w skalach psychospołecznych i poznawczych.

CELE Główne

1. Wykazanie skuteczności programu INCREM poprzez randomizowane badanie kliniczne z aktywnym komparatorem (psychoedukacja) na reprezentatywnej próbie pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi.
2. Poprawa globalnego funkcjonowania (poprzez dążenie do pełnego wyzdrowienia) pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi.
3. Określenie mechanizmu działania INCREM przy użyciu biomarkerów neurobiologicznych, które mogą służyć jako zastępcze kliniczne punkty końcowe skuteczności INCREM.

Wtórny

1. Wykorzystanie indywidualnych profili poznawczych pacjentów z MDD do personalizacji treści CCT tak, aby osiągnąć pełny powrót do zdrowia.

2. Aby zwiększyć wielkość efektu wyników INCREM w porównaniu z poprzednimi fazami, które przeprowadzono w ograniczonych próbach:

   • przy użyciu większej próby, pochodzącej z różnych lokalizacji geograficznych i obejmującej szersze spektrum depresji.
   • poprzez włączenie strategii kompensacyjnych i ćwiczeń.
   • łącząc tradycyjne sesje grupowe + zindywidualizowany trening poznawczy.
3. Zbadanie konkretnych czynników klinicznych, socjodemograficznych (tj. psychospołecznych i poczucia własnej skuteczności) oraz biomarkerów, które pośredniczą w potencjalnej poprawie klinicznej i funkcjonalnej.

PROJEKT BADANIA Randomizowany, wieloośrodkowy, ślepy oceniający, kontrolowany aktywnym badaniem porównawczym (Faza III), stratyfikowany według płci biologicznej, wieku i poziomu badań w celu oceny skuteczności programu INCREM (rehabilitacja funkcjonalna i skomputeryzowany trening poznawczy). Główną zmienną będzie poprawa ogólnego funkcjonowania psychospołecznego – średnia zmiana wyniku w krótkim teście oceny funkcjonowania FAST (Functioning Assessment Short Test) pomiędzy wartością wyjściową (T0), po leczeniu (T1) i okresem kontrolnym (6 miesięcy po zakończeniu interwencji; T2 ).