Prostudujte si účinnost a bezpečnost programu INtegral Cognitive REmediaation Program (INCREM) pro depresi (INCREM)

VÝCHODISKA: Velká depresivní porucha (MDD) je porucha nálady, která představuje podstatnou klinickou, sociální a ekonomickou zátěž pro pacienty, jejich rodiny a širší společnost. Celkové náklady na MDD se odhadují na 170 000 milionů eur ročně (www.euro.who.int), kde více než polovinu tvoří nepřímé náklady, jako je ztráta produktivity na pracovišti, nemocenská dovolená a předčasný odchod do důchodu. Ve Španělsku se odhaduje, že deprese způsobuje úplnou funkční invaliditu v průměru 47 dní za rok a částečnou funkční invaliditu 60 dní za rok (1). Zejména v Katalánsku měla deprese přímé zdravotní náklady ve výši 155 milionů EUR, které vzrostly na 735 milionů EUR, když byla zahrnuta ztráta produktivity (dočasné postižení: 27 %; trvalé: 48 %) v posledním desetiletí (2). Autoři dospěli k závěru, že náklady na duševní onemocnění mají značný dopad z asociální perspektivy, protože přímé náklady v systému veřejného zdravotnictví nebo nepřímé náklady související se ztrátou produktivity jsou pouze částí celkových nákladů deprese (3). Některé studie potvrzují, že závažnost symptomů deprese předpovídá funkční zhoršení pacientů, které přesahuje ztrátu zaměstnání nebo výdaje na veřejné zdravotnictví. Novější studie dodávají, že kognitivní symptomy (tj. změny exekutivních funkcí, pozornosti, paměti a rychlosti zpracování) jsou ještě důležitějšími nezávislými prediktory takové psychosociální dysfunkce v následných depresivních epizodách (4). Kognitivní symptomy by proto mohly vysvětlit nízkou míru úplného zotavení a funkční postižení pacientů s MDD (5,6). Ačkoli jsou kognitivní symptomy v dnešní době rozpoznány a částečně začleněny jako kritérium pro diagnózu epizody MDD (DSM-5), až donedávna žádná léčba tyto symptomy neřešila. Přibývá důkazů, že pacienti s MDD vykazují heterogenitu v kognitivních obtížích a vykazují různé kognitivní profily v první depresivní epizodě, jak bylo prokázáno v projektu PI13/01057 (IP: Maria J Portella) a v různých stádiích onemocnění (7). Až 45 % pacientů s léčenou MDD má trvalé kognitivní deficity (8), které významně narušují práci a každodenní fungování (9).

Některé důkazy potvrdily nízkou účinnost většiny farmakologických léčebných postupů při zlepšování kognitivních symptomů (10). Ačkoli se zdá, že nová antidepresiva s jinými mechanismy účinku mají různé účinky na kognitivní funkce, stále vykazují nízkou nebo střední účinnost. Co se týče nefarmakologické léčby, kognitivní náprava (CR) byla v posledním desetiletí zkoumána jako možná léčba kognitivní dysfunkce depresivních poruch. Výsledky však nejsou zcela uspokojivé a účinnost je v plenkách. Byly navrženy různé důvody pro vysvětlení nízkého dopadu programů kognitivní rehabilitace pro MDD, mezi které patří použití neurologických modelů při navrhování těchto programů namísto použití kompenzačních technik, které jsou u psychiatrických poruch účinnější (11); nebo skutečnost, že se nebere v úvahu epizodická povaha a tendence k chronicitě MDD, což implikuje velmi odlišné profily kognitivního zapojení mezi pacienty (7). Proto je kritickým aspektem sanačních programů pro MDD jejich přizpůsobení kognitivnímu profilu každého pacienta.

Ve snaze zlepšit předchozí výsledky pomocí špatně strukturovaných programů se počítačový kognitivní trénink (CCT) ukázal být přínosnějším než dostupné programy CR u pacientů s MDD (12). Tento typ tréninku byl založen na opakování mentálních úkolů, které se nakonec projevily na obtížích pacientů. Následně několik studií ukázalo, že CCT je možná nejlepší způsob podávání pro MDD, protože úkoly jsou přizpůsobeny potřebám každého jednotlivce. V metaanalýze zahrnující 9 randomizovaných studií CCT u MDD (13) bylo pozorováno, jak CCT souvisela s mírným zlepšením depresivních symptomů, ale jen stěží každodenního fungování. V tomto ohledu je třeba poznamenat, že pouze dvě z devíti studií zkoumaly konkrétně dopad léčby na globální fungování. Pokud jde o kognitivní přínosy, výsledky závisely na kognitivních doménách, přičemž bylo vidět výrazné zlepšení pracovní paměti a pozornosti, zatímco výkonné funkce a verbální paměť zůstaly změněny. Tyto výhody nebyly snadno přeneseny na nové úkoly nebo pouze tehdy, když vyžadovaly stejné požadavky na zpracování jako trénované úkoly. Jedním z největších problémů těchto počítačových programů byl tedy přenos trénovaných dovedností do úkolů každodenního života, včetně pracovní kapacity. Dalším nedávným přístupem je Goal Management Training (GMT), strategie CR intervence. Zjištění porovnávající GMT s cvičením a cvičením CCT prokázalo dlouhodobé duševní zdraví po GMT, zatímco zlepšení v každodenním životě může vyžadovat další léčbu nebo údržbu (14). Velikosti vzorků předchozích prací jsou extrémně omezené (n<30), což zpochybňuje reprezentativnost nálezů, a tak brání jejich zobecnění nebo implementaci do skutečných klinických prostředí. Studii funkční nápravy (FR) s největším vzorkem provedla skupina Martínez-Aran pro pacienty s bipolární poruchou v multicentrické klinické studii, která prokázala účinnost FR ve srovnání s běžnou léčbou (TAU) nebo psychosociální fungování (15 ). Tyto programy však nezahrnovaly žádnou přizpůsobenou kognitivní intervenci na individuální úrovni, jako je CCT, a proto nebylo dosaženo přenosu kognitivního zlepšení do každodenního fungování.

Mechanismus účinku kognitivně sanačních intervencí není dosud znám. Velmi málo studií zkoumalo biomarkery spojené s odpovědí CR, kromě jedinečné studie (11). Přibývá důkazů, že neurotrofické faktory, imunitní markery a oxidační stres hrají klíčovou roli v kognitivní dysfunkci (16–20), bez ohledu na základní psychiatrickou patologii. Výzkum periferních biomarkerů a léčebné odpovědi popsal poměrně konzistentní nálezy, ve kterých se neuroimunitní alterace vrátily na normální úroveň (16,17). Důkazy z magnetické rezonance (MRI) naznačují možnou souvislost mezi strukturálními/funkčními anomáliemi v mozku a na jedné straně poklesem růstových faktorů a na straně druhé zvýšením cirkulujícího zánětu a oxidačních markerů. Několik z těchto studií provedla PI, stejně jako další členové konsorcia (viz odkazy). Neuroimagingové studie většinou zaznamenaly změny v oblastech mozku zahrnující frontotemporální a kortiko-limbické okruhy (21), také související s odpovědí na farmakologickou léčbu a predikcí recidivy (22) ve výše zmíněných oblastech, kde menší objem mozku obvykle odhaduje horší léčbu odpověď, zatímco větší objemy mozku korelují s dobrou odpovědí a remisí. Menšího konsenzu bylo dosaženo u změn bílé hmoty (zkoumáno pomocí difuzního tensor imagingu (DTI), kde některé studie uvádějí nižší frakční anizotropii bílé hmoty (FA) v dobré odpovědi na léčbu, zatímco jiné ukazují opak (23). Další nekonzistence byly nalezeny ve funkční MRI (fMRI) v odpovědi na léčbu, zejména v úkolově založené fMRI, ale také ve funkční konektivitě v klidovém stavu (RSFC), částečně kvůli značné variabilitě v designu studií (24). Jedním z nedávných technických pokroků MRI je studium mikrostrukturálních změn v šedé i bílé hmotě, u nichž je pravděpodobnější, že budou detekovány v obvykle normálně vypadajících mozcích (tj. bez atrofie nebo závažné / detekovatelné hyperintenzity bílé hmoty). Jedním z omezení předchozích studií byla aplikace hrubých neurozobrazovacích technik, které nemusí zachytit jemné kortikální změny určující kognitivní a behaviorální výsledky. DTI bylo nyní navrženo pro měření změn jak kortikálních (šedá hmota), tak subkortikálních (bílá hmota) změn pomocí metriky střední difuzivity (MD), což překonává dřívější technické obtíže při studiu kortikální mikrostruktury. Kortikální MD je měřítkem integrity kortikální mikrostruktury a ukázalo se, že je citlivým nástrojem pro jemné kortikální změny v časných stádiích neurodegenerativních onemocnění (24).

Většina randomizovaných kontrolovaných studií účinků CR nebo CCT u psychiatrických a neurologických stavů však používá klinické koncové body, které mohou být nasáklé subjektivitou, nebo náhradní koncové body založené na psychometrických nástrojích. Krevní a neurozobrazovací biomarkery mohou proto představovat klinicky použitelné alternativní náhradní koncové body, které by byly nákladově efektivní a minimálně invazivní, aby poskytly neurobiologické základy funkční a kognitivní sanační reakce.

STAV TECHNIKY: Na základě důkazů o nepříznivých zjištěních byl v roce 2017 udělen projekt na vývoj INtegral kognitivní nápravy velké deprese (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Tento komplexní funkční sanační program zahrnuje tradiční komponentu CR se specializovaným terapeutem (na základě kompenzačního modelu) a komponentu CCT přizpůsobenou obtížím každého pacienta. Zahrnutí obou aspektů umožňuje přizpůsobit intervenci současným obtížím vytvořením nových strategií s kompenzačními technikami a podporou přenosu do každodenního života. Proto se intervence zaměřuje na zlepšení kognitivních funkcí (nad rámec pouhého tréninku), aby se usnadnilo zlepšení a udržení psychosociálního fungování u pacientů s MDD. Podrobnosti programu INCREM byly zveřejněny jako protokol (25).

Důkaz konceptu odhalil velmi slibná zjištění. Předběžná data byla získána prostřednictvím randomizované klinické studie, která zahrnovala 3 léčebná ramena: INCREM (aktivní rameno), psychoedukační program (aktivní srovnávací rameno) a obvyklá léčba (TAU, neaktivní rameno). Taková změna metodiky znemožnila prokázat účinnost programu, ale pilotní studie posloužila k prokázání proveditelnosti INCREM. Výsledky ukázaly, že INCREM významně zlepšil psychosociální fungování u remitovaných depresivních pacientů brzy po ukončení intervence a šest měsíců poté (26). Více než 65 % pacientů dosáhlo funkčního zotavení. Došlo také ke zlepšení obecné kognice, což poskytlo důkaz o nutnosti kombinovat kompenzační strategie a strategie cvičení a cvičení. Přijatelnost intervencí (prozkoumaná prostřednictvím otevřené otázky všem účastníkům) se liší od dobré po velmi dobrou. Ještě důležitější je, že tato předchozí studie demonstruje proveditelnost, bezpečnost a přínosy INCREM. Účinnost programu INCREM s ohledem na psychoedukační intervenci je nyní analyzována prostřednictvím multicentrické randomizované klinické studie, která byla financována z výzvy ISCIII (PI20/00270, IP: Maria J Portella) a pokrývá různé sociodemografické oblasti. Předběžná zjištění poukazují na potvrzení významného zlepšení dlouhodobého psychosociálního fungování i zlepšení kognitivních funkcí a celkové pohody pacientů. Součástí budoucích studií by mělo být zahrnutí komplexních dat jiných než klinické výsledky. Integrace klinických, neuroimuno-oxidačních faktorů a jemných neurozobrazovacích markerů zlepší studium výsledků INCREM, a tím i přesnost a citlivost predikce pro tuto konkrétní odpověď na léčbu.

Současná výzva nabízí výjimečnou příležitost pokračovat v této inovativní a slibné linii výzkumu zahájené PI, do které se zapojila většina členů výzkumného týmu. Tato klinická studie fáze III bude zahrnovat mnohem větší skupinu pacientů a zaměří se na zjištění, zda by INCREM byla bezpečná a účinná pro širokou škálu pacientů s depresivními poruchami. To by mělo potvrdit a rozšířit účinnost INCREM, a co je důležitější, mělo by to pomoci pacientům s depresí s kognitivními symptomy dosáhnout úplného uzdravení, což by zase mělo představovat významné snížení nákladů na veřejné zdraví a sociálně-osobních nákladů spojených s depresí.

HYPOTÉZY

1. Pacienti v rameni INCREM zlepší své funkční a kognitivní funkce, což ukazuje:

   • zlepšení psychosociálního fungování na škále FAST (hlavní proměnná)
   • střednědobé zlepšení pragmatických psychosociálních proměnných: snížení počtu neschopenek, zvýšení opatření vlastní účinnosti souvisejících s pracovními a společenskými aktivitami.
   • zlepšení kognitivní výkonnosti jak v objektivních kognitivních testech, tak v subjektivním hodnocení.
2. Pacienti v rameni INCREM dosáhnou úplného uzdravení (tj. globálního zmírnění klinických, funkčních a kognitivních symptomů).
3. INCREM sníží počet relapsů a zlepší subsyndromové symptomy.

4. zlepšení fungování a kognitivních funkcí bude spojeno s neuroimuno-oxidačními markery. Konkrétně:

   • zvýšení neurotrofických markerů bude spojeno s poklesem psychosociální a kognitivní dysfunkce
   • snížení markerů oxidačního stresu bude spojeno s poklesem psychosociální a kognitivní dysfunkce
   • poklesy prozánětlivých markerů budou spojeny s poklesem psychosociální a kognitivní dysfunkce
   • mikrostrukturální změny šedé a bílé hmoty budou spojeny s procentuální změnou v psychosociálních a kognitivních škálách.

CÍLE Hlavní

1. Prokázat účinnost programu INCREM prostřednictvím randomizované klinické studie s aktivním komparátorem (psychoedukací) na reprezentativním vzorku pacientů s depresivní poruchou.
2. Zlepšit globální fungování (prostřednictvím cílení na úplné uzdravení) pacientů s depresivními poruchami.
3. Stanovit mechanismus účinku na INCREM pomocí neurobiologických biomarkerů, které mohou sloužit jako náhradní klinické koncové body účinnosti INCREM.

Sekundární

1. Využít individuální kognitivní profily pacientů s MDD k personalizaci obsahu CCT tak, aby bylo dosaženo úplného uzdravení.

2. Chcete-li zvýšit velikost účinku výsledků INCREM s ohledem na předchozí fáze, které byly provedeny v omezených vzorcích:

   • pomocí většího vzorku, z různých geografických prostředí a v širším spektru deprese.
   • zahrnutím kompenzačních a cvičných strategií.
   • kombinací tradičních skupinových sezení + individualizovaného kognitivního tréninku.
3. Studovat specifické klinické, sociodemografické faktory (tj. psychosociální a self-efficacy) a biomarkery, které zprostředkovávají potenciální klinické a funkční zlepšení.

NÁVRH STUDIE Randomizovaný, multicentrický, slepý hodnotitel, kontrolovaný klinickou studií s aktivním komparátorem (fáze III), stratifikovaný podle biologického pohlaví, věku a úrovně studií k posouzení účinnosti programu INCREM (funkční rehabilitace a počítačový kognitivní trénink). Hlavní proměnnou bude zlepšení globálního psychosociálního fungování – průměrná změna skóre FAST (Functioning Assessment Short Test) mezi výchozí hodnotou (T0), po léčbě (T1) a sledováním (6 měsíců po ukončení intervence; T2 ).