Estude a eficácia e segurança do Programa de REMediação Cognitiva Integral (INCREM) para Depressão (INCREM)

FUNDAMENTO: O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um transtorno de humor que impõe um fardo clínico, social e econômico substancial aos pacientes, bem como às suas famílias e à sociedade em geral. O custo total do MDD é estimado em 170.000 milhões de euros por ano (www.euro.who.int), onde mais de metade são custos indiretos, como perda de produtividade no local de trabalho, licenças por doença e reformas antecipadas. Na Espanha, estima-se que a depressão causa incapacidade funcional completa de 47 dias por ano, em média, e incapacidade funcional parcial de 60 dias por ano (1). Particularmente na Catalunha, a depressão teve um custo direto para a saúde de 155 milhões de euros, que aumentou para 735 milhões de euros quando se incluiu a perda de produtividade (incapacidade temporária: 27%; permanente: 48%) na última década (2). Os autores concluíram que o custo da doença mental tem um impacto considerável do ponto de vista social, uma vez que os custos diretos no sistema de saúde público ou os custos indiretos relacionados com perdas de produtividade são apenas parte dos custos totais da depressão (3). Alguns estudos confirmam que a gravidade dos sintomas depressivos prediz a deterioração funcional dos pacientes, além da perda do emprego ou do gasto de recursos de saúde pública. Estudos mais recentes acrescentam que os sintomas cognitivos (ou seja, alterações nas funções executivas, atenção, memória e velocidade de processamento) são preditores independentes ainda mais importantes de tal disfunção psicossocial em episódios depressivos subsequentes (4). Portanto, os sintomas cognitivos poderiam explicar as baixas taxas de recuperação total e a incapacidade funcional dos pacientes com TDM (5,6). Embora os sintomas cognitivos sejam hoje reconhecidos e parcialmente incorporados como critério para o diagnóstico de um episódio de TDM (DSM-5), até recentemente nenhum tratamento abordava esses sintomas. Há evidências crescentes de que pacientes com TDM apresentam heterogeneidade nas dificuldades cognitivas, apresentando diferentes perfis cognitivos no primeiro episódio depressivo como demonstrado no projeto PI13/01057 (IP: Maria J Portella) e nas diferentes fases da doença (7). Até 45% dos pacientes com TDM tratado apresentam déficits cognitivos permanentes (8), que interferem significativamente no trabalho e no funcionamento diário (9).

Algumas evidências reconheceram a fraca eficácia da maioria dos tratamentos farmacológicos na melhoria dos sintomas cognitivos (10). Embora novos antidepressivos com outros mecanismos de ação pareçam ter efeitos diferentes na função cognitiva, estes ainda apresentam eficácia baixa ou moderada. Em relação aos tratamentos não farmacológicos, a remediação cognitiva (RC) tem sido investigada como um possível tratamento da disfunção cognitiva dos transtornos depressivos na última década. Mas os resultados não são totalmente satisfatórios e a eficácia está ainda na infância. Diferentes razões têm sido sugeridas para explicar o baixo impacto dos programas de reabilitação cognitiva para TDM, entre as quais a utilização de modelos neurológicos na concepção desses programas, em vez de utilizar técnicas compensatórias mais eficazes em transtornos psiquiátricos (11); ou o facto de não ter em conta a natureza episódica e a tendência à cronicidade do TDM, o que implica perfis de envolvimento cognitivo muito diferentes entre os pacientes (7). Portanto, um aspecto crítico dos programas de remediação para TDM é adaptá-los ao perfil cognitivo de cada paciente.

Na tentativa de melhorar os resultados anteriores utilizando programas mal estruturados, o treinamento cognitivo computadorizado (TCC) provou ser mais benéfico do que os programas de RC disponíveis em pacientes com TDM (12). Esse tipo de treinamento baseava-se na repetição de tarefas mentais, o que acabava repercutindo nas dificuldades dos pacientes. Posteriormente, vários estudos demonstraram que a TCC é talvez o melhor método de administração para o TDM, pois as tarefas são ajustadas às necessidades de cada indivíduo. Numa meta-análise incluindo os 9 estudos randomizados que existiam sobre TCC no TDM (13), observou-se como a TCC estava associada a uma ligeira melhora dos sintomas depressivos, mas dificilmente do funcionamento diário. A este respeito, deve notar-se que apenas dois dos nove estudos investigaram especificamente o impacto do tratamento no funcionamento global. Em relação aos benefícios cognitivos, os resultados dependeram dos domínios cognitivos, verificando-se uma melhoria notável na memória de trabalho e na atenção, enquanto as funções executivas e a memória verbal permaneceram alteradas. Esses benefícios não foram facilmente transferidos para novas tarefas ou apenas quando exigiam os mesmos requisitos de processamento que as tarefas treinadas. Assim, um dos maiores problemas desses programas informatizados era a transferência das competências treinadas para as tarefas da vida diária, incluindo a capacidade de trabalho. Outra abordagem recente é o Treinamento em Gestão de Metas (GMT), uma intervenção de RC baseada em estratégia. As descobertas que compararam o GMT com o CCT de exercício e prática demonstraram saúde mental a longo prazo após o GMT, enquanto as melhorias na vida quotidiana podem exigir tratamento adicional ou manutenção para serem sustentadas (14). Os tamanhos das amostras de trabalhos anteriores são extremamente limitados (n<30), lançando dúvidas sobre a representatividade dos resultados e impedindo assim a sua generalização ou implementação em ambientes clínicos do mundo real. O estudo sobre Remediação Funcional (FR) com maior amostra foi realizado pelo grupo de Martínez-Aran para pacientes com transtornos bipolares em um ensaio clínico multicêntrico que mostrou eficácia da FR em comparação ao tratamento usual (TAU) ou ao funcionamento psicossocial (15 ). No entanto, estes programas não incluíram qualquer intervenção cognitiva personalizada a nível individual, como a TCC, e, portanto, a transferência da melhoria cognitiva para o funcionamento diário não foi alcançada.

O mecanismo de ação das intervenções de remediação cognitiva ainda é desconhecido. Muito poucos estudos investigaram biomarcadores associados à resposta RC, exceto um estudo único (11). Há evidências crescentes de que fatores neurotróficos, marcadores imunológicos e estresse oxidativo desempenham um papel fundamental na disfunção cognitiva (16-20), independentemente da patologia psiquiátrica subjacente. Pesquisas de biomarcadores periféricos e resposta ao tratamento descreveram achados bastante consistentes, nos quais as alterações neuroimunes voltam aos níveis normais (16,17). Evidências de ressonância magnética (MRI) sugerem uma possível ligação entre anomalias estruturais/funcionais no cérebro e, por um lado, uma diminuição dos fatores de crescimento e, por outro, um aumento da inflamação circulante e dos marcadores oxidativos. Vários destes estudos foram realizados pelo PI, bem como por outros membros do consórcio (ver referências). Principalmente, estudos de neuroimagem relataram alterações em regiões cerebrais envolvendo circuitos fronto-temporais e córtico-límbicos (21), também relacionadas à resposta ao tratamento farmacológico e à previsão de recorrência (22) nas áreas mencionadas acima, onde volumes cerebrais menores normalmente estimam um tratamento pior. resposta, enquanto volumes cerebrais maiores se correlacionam com boa resposta e remissão. Menos consenso foi alcançado com alterações na substância branca (investigadas com imagem por tensor de difusão (DTI), onde alguns estudos relatam menor anisotropia fracionária (FA) da substância branca em boa resposta ao tratamento, enquanto outros mostram o oposto (23). Outras inconsistências são encontradas na ressonância magnética funcional (fMRI) na resposta ao tratamento, especialmente na fMRI baseada em tarefas, mas também na conectividade funcional em estado de repouso (RSFC), parcialmente devido a uma variabilidade considerável nos desenhos dos estudos (24). Um dos avanços técnicos recentes da ressonância magnética é estudar alterações microestruturais na substância cinzenta e branca, mais previsíveis de serem detectadas em cérebros geralmente de aparência normal (ou seja, sem atrofia ou hiperintensidades graves/detectáveis ​​na substância branca). Uma limitação de estudos anteriores foi a aplicação de técnicas grosseiras de neuroimagem que podem não capturar mudanças corticais sutis que impulsionam resultados cognitivos e comportamentais. O DTI foi agora proposto para medir alterações corticais (substância cinzenta) e subcorticais (substância branca) usando métricas de difusividade média (MD), superando antigas dificuldades técnicas para o estudo da microestrutura cortical. A DM cortical é uma medida da integridade da microestrutura cortical e provou ser uma ferramenta sensível para alterações corticais sutis em estágios iniciais de doenças neurodegenerativas (24).

No entanto, a maioria dos ensaios clínicos randomizados sobre os efeitos da RC ou da TCC em condições psiquiátricas e neurológicas utilizam desfechos clínicos que podem estar impregnados de subjetividade, ou desfechos substitutos baseados em ferramentas psicométricas. Os biomarcadores sanguíneos e de neuroimagem podem, portanto, representar desfechos substitutos alternativos clinicamente aplicáveis ​​que seriam custo-efetivos e minimamente invasivos, de modo a fornecer os fundamentos neurobiológicos da resposta de remediação funcional e cognitiva.

ESTADO DA ARTE: Com base na evidência de resultados desfavoráveis, em 2017 foi concedido um projeto para o desenvolvimento da REMediação Cognitiva Integral para Depressão Maior (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Este programa abrangente de remediação funcional inclui uma componente tradicional de RC com terapeuta especializado (baseada no modelo de compensação) e uma componente de TCC adaptada às dificuldades de cada paciente. A inclusão de ambos os aspectos permite adaptar a intervenção às dificuldades presentes, formando novas estratégias com técnicas de compensação e promovendo a tradução para a vida quotidiana. Portanto, a intervenção visa melhorar o funcionamento cognitivo (além de um mero treino) de forma a facilitar a melhoria e manutenção do funcionamento psicossocial dos pacientes com TDM. Os detalhes do programa INCREM foram publicados como protocolo (25).

A prova de conceito revelou resultados muito promissores. Os dados preliminares foram adquiridos através de um ensaio clínico randomizado, que incluiu 3 braços de tratamento: INCREM (braço ativo), um programa de psicoeducação (braço comparador ativo) e tratamento usual (TAU, braço não ativo). Tal mudança na metodologia tornou impossível demonstrar a eficácia do programa, mas o estudo piloto serviu para demonstrar a viabilidade do INCREM. Os resultados mostraram que o INCREM melhorou significativamente o funcionamento psicossocial em pacientes deprimidos em remissão logo após o final da intervenção e seis meses depois (26). Mais de 65% dos pacientes alcançaram recuperação funcional. Houve também um aprimoramento da cognição geral, evidenciando a necessidade de combinar estratégias compensatórias e de treino e prática. A aceitabilidade das intervenções (explorada através de perguntas abertas a todos os participantes) varia de boa a muito boa. Mais importante ainda, este estudo anterior demonstra a viabilidade, segurança e benefícios do INCREM. A eficácia do programa INCREM no que diz respeito à intervenção psicoeducativa está agora a ser analisada através de um ensaio clínico multicêntrico randomizado, que foi financiado pelo concurso ISCIII (PI20/00270, IP: Maria J Portella) e abrange diferentes áreas sociodemográficas. Os resultados preliminares apontam para a confirmação de uma melhoria significativa do funcionamento psicossocial a longo prazo, bem como da melhoria do funcionamento cognitivo e do bem-estar geral dos pacientes. A inclusão de dados abrangentes, além dos resultados clínicos, deve fazer parte de estudos futuros. A integração de fatores clínicos, neuroimunooxidativos e marcadores finos de neuroimagem melhorará o estudo dos resultados do INCREM e, portanto, a precisão e a sensibilidade da previsão para esta resposta específica ao tratamento.

A presente convocatória oferece uma oportunidade excepcional para dar continuidade a esta linha de investigação inovadora e promissora iniciada pelo PI, na qual esteve envolvida a maior parte dos membros da equipa de investigação. Este ensaio clínico de Fase III envolverá um grupo muito maior de pacientes e se concentrará em determinar se o INCREM seria seguro e eficaz para uma ampla variedade de pacientes com transtornos depressivos. Isto deverá confirmar e expandir a eficácia do INCREM e, mais importante, deverá ajudar os pacientes deprimidos com sintomas cognitivos a alcançarem a recuperação total, o que, por sua vez, deverá representar reduções significativas na saúde pública e nos custos sócio-pessoais associados à depressão.

HIPÓTESES

1. Os pacientes no braço INCREM irão melhorar o seu funcionamento funcional e cognitivo, mostrando:

   • uma melhoria no funcionamento psicossocial na escala FAST (variável principal)
   • uma melhoria a médio prazo nas variáveis ​​psicossociais pragmáticas: redução do número de licenças por doença, aumento das medidas de autoeficácia relacionadas com o trabalho e as atividades sociais.
   • uma melhoria no desempenho cognitivo tanto em testes cognitivos objetivos quanto em avaliação subjetiva.
2. Os pacientes no braço INCREM alcançarão recuperação total (ou seja, melhora global dos sintomas clínicos, funcionais e cognitivos).
3. O INCREM reduzirá o número de recaídas e melhorará os sintomas subsindrômicos.

4. melhorias funcionais e cognitivas serão associadas a marcadores neuroimune-oxidativos. Especificamente:

   • incrementos de marcadores neurotróficos estarão associados a diminuições de disfunção psicossocial e cognitiva
   • diminuições de marcadores de estresse oxidativo estarão associadas a diminuições de disfunção psicossocial e cognitiva
   • diminuições de marcadores pró-inflamatórios estarão associadas a diminuições de disfunção psicossocial e cognitiva
   • mudanças microestruturais na substância cinzenta e branca estarão associadas à mudança percentual nas escalas psicossociais e cognitivas.

OBJETIVOS Principais

1. Demonstrar a eficácia do programa INCREM através de um ensaio clínico randomizado com comparador ativo (psicoeducação) em uma amostra representativa de pacientes com transtornos depressivos.
2. Melhorar o funcionamento global (visando a recuperação total) de pacientes com transtornos depressivos.
3. Determinar o mecanismo de ação do INCREM usando biomarcadores neurobiológicos que podem servir como desfechos clínicos substitutos da eficácia do INCREM.

Secundário

1. Utilizar perfis cognitivos individuais de pacientes com TDM para personalizar o conteúdo da TCC de modo a alcançar a recuperação total.

2. Para aumentar o tamanho do efeito dos resultados do INCREM em relação às fases anteriores, que foram executadas em amostras limitadas:

   • usando uma amostra maior, de diferentes contextos geográficos e num espectro mais amplo de depressão.
   • incluindo estratégias compensatórias e de exercício e prática.
   • combinando sessões de grupo tradicionais + treinamento cognitivo individualizado.
3. Estudar os fatores clínicos, sociodemográficos específicos (isto é, psicossociais e autoeficácia) e biomarcadores que medeiam a potencial melhoria clínica e funcional.

DESENHO DO ESTUDO Avaliador randomizado, multicêntrico, cego, controlado com ensaio clínico comparador ativo (Fase III), estratificado por sexo biológico, idade e nível de estudos para avaliar a eficácia do programa INCREM (reabilitação funcional e treinamento cognitivo computadorizado). A principal variável será a melhoria no funcionamento psicossocial global - mudança média na pontuação FAST (Functioning Assessment Short Test) entre a linha de base (T0), pós-tratamento (T1) e acompanhamento (6 meses após o final da intervenção; T2 ).