Estudiar la eficacia y seguridad del Programa Integral de REMediación Cognitiva (INCREM) para la Depresión (INCREM)

ANTECEDENTES: El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es un trastorno del estado de ánimo que impone una carga clínica, social y económica sustancial a los pacientes, así como a sus familias y a la sociedad en general. El coste total del MDD se estima en 170.000 millones de euros al año (www.euro.who.int), donde más de la mitad son costes indirectos como pérdida de productividad en el lugar de trabajo, bajas por enfermedad y jubilaciones anticipadas. En España, se estima que la depresión provoca una incapacidad funcional completa de 47 días al año de media y una incapacidad funcional parcial de 60 días al año (1). Particularmente en Cataluña, la depresión tuvo un coste sanitario directo de 155 millones de euros, que se elevó a 735 millones de euros si se incluye la pérdida de productividad (incapacidad temporal: 27%; permanente: 48%) en la última década (2). Los autores concluyeron que el costo de las enfermedades mentales tiene un impacto considerable desde una perspectiva social, ya que los costos directos en el sistema de salud pública o los costos indirectos relacionados con las pérdidas de productividad son solo una parte de los costos totales de la depresión (3). Algunos estudios confirman que la gravedad de los síntomas depresivos predice el deterioro funcional de los pacientes, más allá de perder el trabajo o gastar recursos sanitarios públicos. Estudios más recientes añaden que los síntomas cognitivos (es decir, alteraciones en las funciones ejecutivas, la atención, la memoria y la velocidad de procesamiento) son predictores independientes aún más importantes de dicha disfunción psicosocial en episodios depresivos posteriores (4). Por tanto, los síntomas cognitivos podrían explicar las bajas tasas de recuperación total y la discapacidad funcional de los pacientes con TDM (5,6). Aunque hoy en día los síntomas cognitivos se reconocen y se incorporan parcialmente como criterio para el diagnóstico de un episodio de TDM (DSM-5), hasta hace poco ningún tratamiento abordaba estos síntomas. Cada vez hay más evidencia de que los pacientes con TDM muestran heterogeneidad en las dificultades cognitivas, presentando diferentes perfiles cognitivos en el primer episodio depresivo como se demuestra en el proyecto PI13/01057 (IP: Maria J Portella) y en las diferentes etapas de la enfermedad (7). Hasta el 45% de los pacientes con TDM tratado tienen déficits cognitivos permanentes (8), que interfieren significativamente con el trabajo y el funcionamiento diario (9).

Alguna evidencia ha reconocido la escasa eficacia de la mayoría de los tratamientos farmacológicos en la mejora de los síntomas cognitivos (10). Aunque los nuevos antidepresivos con otros mecanismos de acción parecen tener efectos diferentes sobre la función cognitiva, todavía muestran una eficacia baja o moderada. Respecto a los tratamientos no farmacológicos, la remediación cognitiva (RC) ha sido investigada como un posible tratamiento de la disfunción cognitiva de los trastornos depresivos en la última década. Pero los resultados no son totalmente satisfactorios y la eficacia está en sus inicios. Se han sugerido diferentes razones para explicar el bajo impacto de los programas de rehabilitación cognitiva para el TDM, entre las que destacan el uso de modelos neurológicos en el diseño de estos programas, en lugar de utilizar técnicas compensatorias más efectivas en los trastornos psiquiátricos (11); o el hecho de no tener en cuenta el carácter episódico y la tendencia a la cronicidad del TDM, lo que implica perfiles muy diferentes de afectación cognitiva entre los pacientes (7). Por tanto, un aspecto crítico de los programas de remediación del TDM es adaptarlos al perfil cognitivo de cada paciente.

En un intento por mejorar resultados anteriores utilizando programas mal estructurados, el entrenamiento cognitivo computarizado (CCT) había demostrado ser más beneficioso que los programas de RC disponibles en pacientes con TDM (12). Este tipo de entrenamiento se basaba en la repetición de tareas mentales, lo que acababa repercutiendo en las dificultades de los pacientes. Posteriormente, varios estudios han demostrado que la TCC es quizás el mejor método de administración del TDM, ya que las tareas se ajustan a las necesidades de cada individuo. En un metaanálisis que incluyó los 9 estudios aleatorizados que existieron de TCC en el TDM (13) se observó cómo la TCC se asociaba con una ligera mejoría de los síntomas depresivos pero escasamente del funcionamiento diario. En este sentido, cabe señalar que sólo dos de los nueve estudios investigaron específicamente el impacto del tratamiento en el funcionamiento global. En cuanto a los beneficios cognitivos, los resultados dependieron de dominios cognitivos, observándose una mejora notable en la memoria de trabajo y la atención, mientras que las funciones ejecutivas y la memoria verbal se mantuvieron alteradas. Estos beneficios no se transfirieron fácilmente a nuevas tareas o solo cuando requerían los mismos requisitos de procesamiento que las tareas capacitadas. Así, uno de los mayores problemas de estos programas computarizados fue la transferencia de habilidades entrenadas a las tareas de la vida diaria, incluida la capacidad laboral. Otro enfoque reciente es la Capacitación en Gestión de Objetivos (GMT), una intervención de RC basada en estrategias. Los hallazgos que comparan el GMT con el CCT de ejercicio y práctica han demostrado que la salud mental a largo plazo sigue al GMT, mientras que las mejoras en la vida cotidiana podrían requerir tratamiento o mantenimiento adicional para mantenerse (14). Los tamaños de muestra de trabajos anteriores son extremadamente limitados (n<30), lo que genera dudas sobre la representatividad de los hallazgos y, por lo tanto, impide su generalización o implementación en entornos clínicos del mundo real. El estudio sobre Remediación Funcional (FR) con mayor muestra fue realizado por el grupo de Martínez-Aran para pacientes con trastorno bipolar en un ensayo clínico multicéntrico que demostró la eficacia de la FR frente al tratamiento habitual (TAU) o el funcionamiento psicosocial (15 ). Sin embargo, estos programas no incluyeron ninguna intervención cognitiva personalizada a nivel individual, como la TCC, y por lo tanto no se logró la transferencia de la mejora cognitiva al funcionamiento diario.

Aún se desconoce el mecanismo de acción de las intervenciones de remediación cognitiva. Muy pocos estudios han investigado biomarcadores asociados a la respuesta de RC, aparte de un estudio único (11). Cada vez hay más pruebas de que los factores neurotróficos, los marcadores inmunitarios y el estrés oxidativo desempeñan un papel clave en la disfunción cognitiva (16-20), independientemente de la patología psiquiátrica subyacente. La investigación de biomarcadores periféricos y la respuesta al tratamiento ha descrito hallazgos bastante consistentes, en los que las alteraciones neuroinmunes regresan a niveles normales (16,17). La evidencia de imágenes por resonancia magnética (MRI) sugiere un posible vínculo entre anomalías estructurales/funcionales en el cerebro y, por un lado, una disminución de los factores de crecimiento y, por el otro, un aumento de la inflamación circulante y los marcadores oxidativos. Varios de estos estudios han sido realizados por el PI, así como por otros miembros del consorcio (ver referencias). Principalmente, los estudios de neuroimagen han reportado alteraciones en regiones cerebrales que involucran circuitos frontotemporales y corticolímbicos (21), también relacionadas con la respuesta al tratamiento farmacológico y la predicción de recurrencia (22) en las áreas mencionadas anteriormente, donde volúmenes cerebrales más pequeños generalmente estiman un peor tratamiento. respuesta, mientras que volúmenes cerebrales más grandes se correlacionan con una buena respuesta y remisión. Se ha logrado menos consenso con las alteraciones de la sustancia blanca (investigadas con imágenes con tensor de difusión (DTI), donde algunos estudios reportan una menor anisotropía fraccional (FA) de la sustancia blanca en buena respuesta al tratamiento, mientras que otros muestran lo contrario (23). Se encuentran otras inconsistencias en la resonancia magnética funcional (fMRI) en la respuesta al tratamiento, especialmente en la fMRI basada en tareas, pero también en la conectividad funcional en estado de reposo (RSFC), debido en parte a una variabilidad considerable en los diseños de los estudios (24). Uno de los avances técnicos recientes de la resonancia magnética es estudiar los cambios microestructurales tanto en la sustancia gris como en la blanca, que es más probable que se detecten en cerebros de apariencia normal (es decir, sin atrofia o hiperintensidades graves/detectables en la materia blanca). Una limitación de estudios anteriores fue la aplicación de técnicas de neuroimagen generales que pueden no capturar cambios corticales sutiles que impulsan los resultados cognitivos y conductuales. Ahora se ha propuesto DTI para medir los cambios corticales (materia gris) y subcorticales (materia blanca) utilizando métricas de difusividad media (DM), superando las dificultades técnicas anteriores para el estudio de la microestructura cortical. La MD cortical es una medida de la integridad de la microestructura cortical y ha demostrado ser una herramienta sensible para cambios corticales sutiles en las primeras etapas de enfermedades neurodegenerativas (24).

Sin embargo, la mayoría de los ensayos controlados aleatorios sobre los efectos de la RC o la TCC en afecciones psiquiátricas y neurológicas utilizan criterios de valoración clínicos que pueden estar empapados de subjetividad, o criterios de valoración sustitutos basados ​​en herramientas psicométricas. Por lo tanto, los biomarcadores sanguíneos y de neuroimagen pueden representar criterios de valoración sustitutos alternativos clínicamente aplicables que serían rentables y mínimamente invasivos para proporcionar los fundamentos neurobiológicos de la respuesta de remediación funcional y cognitiva.

ESTADO DEL ARTE: Con base en la evidencia de hallazgos desfavorables, en 2017 se otorgó un proyecto para el desarrollo de REMediación Cognitiva Integral para la Depresión Mayor (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Este programa integral de remediación funcional incluye un componente de RC tradicional con un terapeuta especializado (basado en el modelo de compensación) y un componente de CCT adaptado a las dificultades de cada paciente. La inclusión de ambos aspectos permite adaptar la intervención a las dificultades actuales formando nuevas estrategias con técnicas de compensación y promoviendo la traslación a la vida cotidiana. Por tanto, la intervención tiene como objetivo mejorar el funcionamiento cognitivo (más allá de un mero entrenamiento) para facilitar la mejora y el mantenimiento del funcionamiento psicosocial de los pacientes con TDM. Los detalles del programa INCREM se han publicado como protocolo (25).

La prueba de concepto reveló hallazgos muy prometedores. Los datos preliminares se adquirieron a través de un ensayo clínico aleatorizado, que incluyó 3 brazos de tratamiento: INCREM (brazo activo), un programa de psicoeducación (brazo comparador activo) y tratamiento habitual (TAU, brazo no activo). Tal cambio en la metodología hizo imposible demostrar la eficacia del programa, pero el estudio piloto ha servido para demostrar la viabilidad del INCREM. Los resultados mostraron que INCREM mejoró significativamente el funcionamiento psicosocial en pacientes deprimidos remitidos poco después del final de la intervención y seis meses después (26). Más del 65% de los pacientes lograron una recuperación funcional. También hubo una mejora de la cognición general, lo que proporciona evidencia de la necesidad de combinar estrategias compensatorias y de ejercicio y práctica. La aceptabilidad de las intervenciones (explorada mediante preguntas abiertas a todos los participantes) varía de buena a muy buena. Más importante aún, este estudio previo demuestra la viabilidad, seguridad y beneficios de INCREM. La eficacia del programa INCREM respecto a la intervención psicoeducativa se está analizando ahora a través de un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, que fue financiado por la convocatoria ISCIII (PI20/00270, IP: Maria J Portella) y abarca diferentes áreas sociodemográficas. Los hallazgos preliminares apuntan a la confirmación de una mejora significativa del funcionamiento psicosocial a largo plazo, así como una mejora del funcionamiento cognitivo y del bienestar general de los pacientes. La inclusión de datos completos, distintos de los resultados clínicos, debería formar parte de estudios futuros. La integración de factores clínicos, neuroinmunooxidativos y marcadores finos de neuroimagen mejorará el estudio de los resultados INCREM y, por lo tanto, la precisión y sensibilidad de la predicción para esta respuesta al tratamiento en particular.

La presente convocatoria ofrece una oportunidad excepcional para continuar esta innovadora y prometedora línea de investigación iniciada por el IP, en la que han estado involucrados la mayoría de los miembros del equipo de investigación. Este ensayo clínico de fase III involucrará a un grupo mucho más grande de pacientes y se centrará en determinar si INCREM sería seguro y eficaz para una amplia variedad de pacientes con trastornos depresivos. Esto debería confirmar y ampliar la eficacia de INCREM y, lo que es más importante, debería ayudar a los pacientes deprimidos con síntomas cognitivos a lograr una recuperación completa, lo que a su vez debería representar reducciones significativas de los costos sociales y personales asociados a la depresión.

HIPÓTESIS

1. Los pacientes del grupo INCREM mejorarán su funcionamiento funcional y cognitivo, mostrando:

   • una mejora en el funcionamiento psicosocial en la escala FAST (variable principal)
   • una mejora a medio plazo en las variables psicosociales pragmáticas: reducción del número de bajas laborales, incremento de las medidas de autoeficacia relacionadas con el trabajo y las actividades sociales.
   • una mejora del rendimiento cognitivo tanto en pruebas cognitivas objetivas como en evaluación subjetiva.
2. Los pacientes del grupo INCREM lograrán una recuperación completa (es decir, una mejora global de los síntomas clínicos, funcionales y cognitivos).
3. INCREM reducirá el número de recaídas y mejorará los síntomas subsindrómicos.

4. Las mejoras cognitivas y de funcionamiento se asociarán con marcadores neuroinmunooxidativos. Específicamente:

   • Los incrementos de los marcadores neurotróficos se asociarán con disminuciones de la disfunción psicosocial y cognitiva.
   • La disminución de los marcadores de estrés oxidativo se asociará con una disminución de la disfunción psicosocial y cognitiva.
   • Las disminuciones de los marcadores proinflamatorios se asociarán con disminuciones de la disfunción psicosocial y cognitiva.
   • Los cambios microestructurales de la materia gris y blanca se asociarán con un cambio porcentual en las escalas psicosociales y cognitivas.

OBJETIVOS Principal

1. Demostrar la eficacia del programa INCREM mediante un ensayo clínico aleatorizado con un comparador activo (psicoeducación) en una muestra representativa de pacientes con trastornos depresivos.
2. Mejorar el funcionamiento global (mediante el objetivo de una recuperación completa) de los pacientes con trastornos depresivos.
3. Determinar el mecanismo de acción de INCREM mediante el uso de biomarcadores neurobiológicos que puedan servir como criterios de valoración clínicos sustitutos de la eficacia de INCREM.

Secundario

1. Utilizar perfiles cognitivos individuales de pacientes con TDM para personalizar el contenido de CCT para lograr una recuperación completa.

2. Incrementar el tamaño del efecto de los resultados de INCREM con respecto a fases anteriores, que se ejecutaron en muestras limitadas:

   • utilizando una muestra más grande, de diferentes entornos geográficos y en un espectro más amplio de depresión.
   • incluyendo estrategias compensatorias y de ejercicio y práctica.
   • combinando sesiones grupales tradicionales + entrenamiento cognitivo individualizado.
3. Estudiar los factores clínicos, sociodemográficos (es decir, psicosociales y de autoeficacia) y biomarcadores específicos que median la potencial mejora clínica y funcional.

DISEÑO DEL ESTUDIO Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, evaluador ciego, controlado con comparador activo (Fase III), estratificado por sexo biológico, edad y nivel de estudios para evaluar la eficacia del programa INCREM (rehabilitación funcional y entrenamiento cognitivo computarizado). La variable principal será la mejora en el funcionamiento psicosocial global: cambio promedio en la puntuación FAST (Prueba corta de evaluación del funcionamiento) entre el inicio (T0), el postratamiento (T1) y el seguimiento (6 meses después del final de la intervención; T2 ).