Изучите эффективность и безопасность программы INtegral Cognitive REMediation (INCREM) при депрессии. (INCREM)

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ: Большое депрессивное расстройство (БДР) — это расстройство настроения, которое налагает существенное клиническое, социальное и экономическое бремя на пациентов, а также на их семьи и общество в целом. Общая стоимость MDD оценивается в 170 миллиардов евро в год (www.euro.who.int), где более половины составляют косвенные затраты, такие как потеря производительности на рабочем месте, отпуска по болезни и досрочный выход на пенсию. По оценкам, в Испании депрессия приводит к полной функциональной нетрудоспособности в среднем на 47 дней в году и частичной функциональной нетрудоспособности на 60 дней в году (1). В частности, в Каталонии прямой ущерб здоровью от депрессии составил 155 миллионов евро, а с учетом потери производительности эта цифра выросла до 735 миллионов евро (временная нетрудоспособность: 27%; постоянная: 48%) за последнее десятилетие (2). Авторы пришли к выводу, что стоимость психических заболеваний имеет значительное влияние с социальной точки зрения, поскольку прямые затраты в системе общественного здравоохранения или косвенные затраты, связанные с потерями производительности, являются лишь частью общих затрат, связанных с депрессией (3). Некоторые исследования подтверждают, что тяжесть симптомов депрессии предсказывает функциональное ухудшение пациентов, помимо потери работы или расходования ресурсов общественного здравоохранения. Более поздние исследования добавляют, что когнитивные симптомы (т.е. изменения исполнительных функций, внимания, памяти и скорости обработки информации) являются еще более важными независимыми предикторами такой психосоциальной дисфункции в последующих депрессивных эпизодах (4). Таким образом, когнитивные симптомы могут объяснить низкие показатели полного выздоровления и функциональную инвалидность пациентов с БДР (5,6). Хотя когнитивные симптомы в настоящее время признаны и частично включены в качестве критерия диагностики эпизода БДР (DSM-5), до недавнего времени эти симптомы не лечились. Появляется все больше доказательств того, что пациенты с БДР демонстрируют неоднородность когнитивных трудностей, демонстрируя разные когнитивные профили при первом депрессивном эпизоде, как показано в проекте PI13/01057 (IP: Maria J Portella), и на разных стадиях заболевания (7). До 45% пациентов с пролеченным БДР имеют постоянный когнитивный дефицит (8), который существенно мешает работе и повседневному функционированию (9).

Некоторые данные подтверждают низкую эффективность большинства фармакологических методов лечения в улучшении когнитивных симптомов (10). Хотя новые антидепрессанты с другими механизмами действия, по-видимому, оказывают различное влияние на когнитивные функции, они по-прежнему демонстрируют низкую или умеренную эффективность. Что касается нефармакологических методов лечения, то в последнее десятилетие когнитивная коррекция (CR) исследовалась как возможный метод лечения когнитивной дисфункции при депрессивных расстройствах. Однако результаты не являются полностью удовлетворительными, а эффективность находится в зачаточном состоянии. Для объяснения низкого воздействия программ когнитивной реабилитации при БДР были предложены разные причины, среди которых использование неврологических моделей при разработке этих программ вместо использования компенсаторных методов, более эффективных при психических расстройствах (11); или факт игнорирования эпизодической природы и склонности к хронизации БДР, что подразумевает очень разные профили когнитивных нарушений у пациентов (7). Поэтому важнейшим аспектом программ реабилитации БДР является их адаптация к когнитивному профилю каждого пациента.

В попытке улучшить предыдущие результаты с использованием плохо структурированных программ компьютеризированная когнитивная тренировка (CCT) оказалась более эффективной, чем доступные программы CR у пациентов с БДР (12). Этот тип обучения был основан на повторении умственных задач, что в конечном итоге повлияло на трудности пациентов. Впоследствии несколько исследований показали, что ОДТ, пожалуй, лучший метод лечения БДР, поскольку задачи адаптируются к потребностям каждого человека. В метаанализе, включавшем 9 рандомизированных исследований, посвященных CCT при БДР (13), было отмечено, что CCT была связана с небольшим улучшением депрессивных симптомов, но едва ли с ежедневным функционированием. В связи с этим следует отметить, что только в двух из девяти исследований конкретно изучалось влияние лечения на глобальное функционирование. Что касается когнитивных преимуществ, результаты зависели от когнитивных областей: наблюдалось заметное улучшение рабочей памяти и внимания, в то время как исполнительные функции и вербальная память оставались измененными. Эти преимущества нелегко перенести на новые задачи или только тогда, когда они требуют тех же требований к обработке, что и обученные задачи. Таким образом, одной из самых больших проблем этих компьютеризированных программ был перенос приобретенных навыков в задачи повседневной жизни, включая работоспособность. Еще один недавний подход — это тренинг по управлению целями (GMT), вмешательство в области CR, основанное на стратегии. Результаты сравнения GMT с тренировками и практикой CCT показали долгосрочное психическое здоровье после GMT, в то время как улучшения в повседневной жизни могут потребовать дополнительного лечения или поддержания для поддержания (14). Размеры выборки предыдущих работ чрезвычайно ограничены (n<30), что ставит под сомнение репрезентативность результатов и, таким образом, затрудняет их обобщение или внедрение в реальные клинические условия. Исследование функциональной реабилитации (ФР) с самой большой выборкой было проведено группой Мартинеса-Арана для пациентов с биполярными расстройствами в рамках многоцентрового клинического исследования, которое показало эффективность ФР по сравнению с обычным лечением (ТАУ) или психосоциальным функционированием (15 ). Однако эти программы не включали какое-либо специальное когнитивное вмешательство на индивидуальном уровне, такое как CCT, и поэтому перенос когнитивных улучшений на повседневное функционирование не был достигнут.

Механизм действия когнитивных ремедиационных вмешательств до сих пор неизвестен. Очень немногие исследования изучали биомаркеры, связанные с ответом на CR, за исключением уникального исследования (11). Появляется все больше доказательств того, что нейротрофические факторы, иммунные маркеры и окислительный стресс играют ключевую роль в когнитивной дисфункции (16-20), независимо от основной психиатрической патологии. Исследования периферических биомаркеров и ответа на лечение дали довольно последовательные результаты, согласно которым нейроиммунные изменения возвращаются к нормальному уровню (16,17). Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) предполагают возможную связь между структурными/функциональными аномалиями в головном мозге и, с одной стороны, снижением факторов роста, а с другой - увеличением циркулирующего воспаления и окислительных маркеров. Некоторые из этих исследований были проведены PI, а также другими членами консорциума (см. ссылки). В основном исследования нейровизуализации сообщают об изменениях в областях мозга, затрагивающих лобно-височные и кортико-лимбические цепи (21), что также связано с реакцией на фармакологическое лечение и прогнозированием рецидивов (22) в упомянутых выше областях, где меньшие объемы мозга обычно определяют худшее лечение. ответ, тогда как больший объем мозга коррелирует с хорошим ответом и ремиссией. Меньший консенсус был достигнут в отношении изменений белого вещества (исследованных с помощью диффузионно-тензорной визуализации (DTI), где некоторые исследования сообщают о более низкой фракционной анизотропии белого вещества (FA) при хорошем ответе на лечение, тогда как другие показывают обратное (23). Другие несоответствия обнаруживаются при функциональной МРТ (фМРТ) в ответе на лечение, особенно при фМРТ, основанном на задачах, а также в функциональной связности в состоянии покоя (RSFC), частично из-за значительной вариативности в дизайне исследований (24). Одним из последних технических достижений МРТ является изучение микроструктурных изменений как в сером, так и в белом веществе, которые более вероятно обнаружить в обычно нормально выглядящем мозге (т. е. без атрофии или тяжелой/обнаруживаемой гиперинтенсивности белого вещества). Одним из ограничений предыдущих исследований было применение методов грубой нейровизуализации, которые не могли уловить тонкие корковые изменения, влияющие на когнитивные и поведенческие результаты. В настоящее время предложено DTI измерять как корковые (серое вещество), так и подкорковые (белое вещество) изменения с использованием показателей средней диффузии (MD), преодолевая прежние технические трудности при изучении микроструктуры коры. Кортикальная MD является мерой целостности кортикальной микроструктуры и оказалась чувствительным инструментом для выявления тонких корковых изменений на ранних стадиях нейродегенеративных заболеваний (24).

Однако в большинстве рандомизированных контролируемых исследований эффектов CR или CCT при психиатрических и неврологических заболеваниях используются клинические конечные точки, которые могут быть субъективными, или суррогатные конечные точки, основанные на психометрических инструментах. Таким образом, биомаркеры крови и нейровизуализации могут представлять собой клинически применимые альтернативные суррогатные конечные точки, которые будут экономически эффективными и минимально инвазивными, чтобы обеспечить нейробиологическую основу функциональной и когнитивной реабилитационной реакции.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ: На основании неблагоприятных результатов в 2017 году был предоставлен проект на разработку INtegral Cognitive REMediation при большой депрессии (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Эта комплексная программа функциональной реабилитации включает традиционный компонент CR с участием специализированного терапевта (на основе модели компенсации) и компонент CCT, адаптированный к трудностям каждого пациента. Включение обоих аспектов позволяет адаптировать вмешательство к нынешним трудностям, формируя новые стратегии с методами компенсации и способствуя переводу в повседневную жизнь. Таким образом, вмешательство направлено на улучшение когнитивных функций (помимо простого обучения), чтобы способствовать улучшению и поддержанию психосоциального функционирования у пациентов с БДР. Подробности программы INCREM опубликованы в виде протокола (25).

Проверка концепции выявила очень многообещающие результаты. Предварительные данные были получены в ходе рандомизированного клинического исследования, которое включало 3 группы лечения: INCREM (активная группа), программа психообразования (активная группа сравнения) и обычное лечение (TAU, неактивная группа). Такое изменение методологии сделало невозможным продемонстрировать эффективность программы, но пилотное исследование продемонстрировало осуществимость INCREM. Результаты показали, что INCREM значительно улучшил психосоциальное функционирование у пациентов с депрессией в ремиссии вскоре после окончания вмешательства и через шесть месяцев (26). Более 65% пациентов достигли функционального восстановления. Также наблюдалось улучшение общего познания, что свидетельствует о необходимости сочетать компенсаторные стратегии и стратегии тренировки и практики. Приемлемость вмешательств (проверяемая посредством открытых вопросов всем участникам) варьируется от хорошей до очень хорошей. Что еще более важно, это предыдущее исследование демонстрирует осуществимость, безопасность и преимущества INCREM. Эффективность программы INCREM в отношении психообразовательных мероприятий сейчас анализируется в рамках многоцентрового рандомизированного клинического исследования, которое финансировалось ISCIII (PI20/00270, IP: Maria J Portella) и охватывает различные социально-демографические области. Предварительные результаты указывают на подтверждение значительного улучшения долгосрочного психосоциального функционирования, а также улучшения когнитивных функций и общего благополучия пациентов. Включение комплексных данных, помимо клинических результатов, должно стать частью будущих исследований. Интеграция клинических нейроиммунооксидантных факторов и точных нейровизуализационных маркеров улучшит изучение результатов INCREM и, следовательно, точность и чувствительность прогноза для этого конкретного ответа на лечение.

Нынешний конкурс предлагает исключительную возможность продолжить это инновационное и многообещающее направление исследований, начатое PI, в котором принимало участие большинство членов исследовательской группы. В этом клиническом исследовании фазы III будет задействована гораздо большая группа пациентов, и основное внимание будет уделено определению того, будет ли INCREM безопасным и эффективным для широкого круга пациентов с депрессивными расстройствами. Это должно подтвердить и расширить эффективность INCREM и, что более важно, должно помочь пациентам с депрессией и когнитивными симптомами достичь полного выздоровления, что, в свою очередь, должно означать значительное снижение общественного здравоохранения и социальных и личных затрат, связанных с депрессией.

ГИПОТЕЗЫ

1. Пациенты в группе INCREM улучшат свои функциональные и когнитивные функции, демонстрируя:

   • улучшение психосоциального функционирования по шкале FAST (основная переменная)
   • среднесрочное улучшение прагматических психосоциальных переменных: сокращение количества больничных листов, увеличение показателей самоэффективности, связанных с работой и общественной деятельностью.
   • улучшение когнитивных функций как в объективных когнитивных тестах, так и в субъективной оценке.
2. Пациенты в группе INCREM достигнут полного выздоровления (т. е. общего улучшения клинических, функциональных и когнитивных симптомов).
3. INCREM уменьшит количество рецидивов и улучшит субсиндромальные симптомы.

4. улучшение функционирования и когнитивных функций будет связано с нейроиммунно-окислительными маркерами. Конкретно:

   • Увеличение нейротрофических маркеров будет связано с уменьшением психосоциальной и когнитивной дисфункции.
   • снижение маркеров окислительного стресса будет связано с уменьшением психосоциальной и когнитивной дисфункции.
   • снижение провоспалительных маркеров будет связано с уменьшением психосоциальной и когнитивной дисфункции.
   • микроструктурные изменения серого и белого вещества будут связаны с процентным изменением психосоциальных и когнитивных шкал.

ЦЕЛИ Главная

1. Продемонстрировать эффективность программы INCREM посредством рандомизированного клинического исследования с активным препаратом сравнения (психообразование) на репрезентативной выборке пациентов с депрессивными расстройствами.
2. Улучшить глобальное функционирование (путем достижения полного выздоровления) пациентов с депрессивными расстройствами.
3. Определить механизм действия INCREM с помощью нейробиологических биомаркеров, которые могут служить суррогатными клиническими конечными точками эффективности INCREM.

вторичный

1. Использовать индивидуальные когнитивные профили пациентов с БДР для персонализации содержания ККТ и достижения полного выздоровления.

2. Чтобы увеличить величину эффекта результатов INCREM по сравнению с предыдущими этапами, которые выполнялись на ограниченных выборках:

   • используя более крупную выборку из разных географических регионов и в более широком спектре депрессии.
   • путем включения компенсаторных стратегий и стратегий тренировки и практики.
   • путем сочетания традиционных групповых занятий + индивидуального когнитивного тренинга.
3. Изучить конкретные клинические, социально-демографические факторы (т. е. психосоциальные и самоэффективность) и биомаркеры, которые опосредуют потенциальное клиническое и функциональное улучшение.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Рандомизированное, многоцентровое, слепое исследование, контролируемое с помощью активного сравнительного клинического исследования (фаза III), стратифицированное по биологическому полу, возрасту и уровню исследований для оценки эффективности программы INCREM (функциональная реабилитация и компьютеризированная когнитивная тренировка). Основной переменной будет улучшение общего психосоциального функционирования – среднее изменение показателя FAST (Краткий тест для оценки функционирования) между исходным уровнем (Т0), после лечения (Т1) и последующим наблюдением (6 месяцев после окончания вмешательства; Т2). ).