Undersøg effektiviteten og sikkerheden af ​​INtegral Cognitive REMediation Program (INCREM) for depression (INCREM)

BAGGRUND: Major Depressive Disorder (MDD) er en stemningslidelse, der lægger betydelige kliniske, sociale og økonomiske byrder på patienterne såvel som på deres familier og det bredere samfund. De samlede omkostninger ved MDD er anslået til 170.000 millioner euro om året (www.euro.who.int), hvor mere end halvdelen er indirekte omkostninger såsom tab af produktivitet på arbejdspladsen, sygefravær og førtidspension. I Spanien anslås det, at depression forårsager fuldstændig funktionsnedsættelse på 47 dage om året i gennemsnit og delvis funktionsnedsættelse på 60 dage om året (1). Især i Catalonien havde depression en direkte sundhedsudgift på 155 millioner euro, som steg til 735 millioner euro, når tabt produktivitet blev inkluderet (midlertidig invaliditet: 27 %; permanent: 48 %) i det sidste årti (2). Forfatterne konkluderede, at omkostningerne ved psykisk sygdom har en betydelig indvirkning fra et samfundsmæssigt perspektiv, da direkte omkostninger i det offentlige sundhedssystem eller indirekte omkostninger forbundet med produktivitetstab kun er en del af de samlede omkostninger ved depression (3). Nogle undersøgelser bekræfter, at sværhedsgraden af ​​depressive symptomer forudsiger den funktionelle forringelse af patienter, ud over at miste et job eller bruge offentlige sundhedsressourcer. Nyere undersøgelser tilføjer, at kognitive symptomer (dvs. ændringer i eksekutive funktioner, opmærksomhed, hukommelse og behandlingshastighed) er endnu vigtigere uafhængige forudsigere for en sådan psykosocial dysfunktion i efterfølgende depressive episoder (4). Derfor kunne kognitive symptomer forklare den lave fuld recovery rate og den funktionelle handicap hos patienter med MDD (5,6). Selvom kognitive symptomer i dag er anerkendt og delvist indarbejdet som et kriterium for diagnosticering af en episode af MDD (DSM-5), har indtil for nylig ingen behandling behandlet disse symptomer. Der er stigende evidens for, at patienter med MDD viser heterogenitet i kognitive vanskeligheder, idet de præsenterer forskellige kognitive profiler i den første depressive episode som demonstreret i projekt PI13/01057 (IP: Maria J Portella) og i de forskellige stadier af sygdommen (7). Op til 45 % af patienterne med behandlet MDD har permanente kognitive mangler (8), som væsentligt forstyrrer arbejdet og den daglige funktion (9).

Nogle beviser har anerkendt den ringe effekt af de fleste farmakologiske behandlinger til forbedring af kognitive symptomer (10). Selvom nye antidepressiva med andre virkningsmekanismer synes at have forskellige effekter på den kognitive funktion, viser disse stadig lav eller moderat effekt. Hvad angår ikke-farmakologiske behandlinger, er kognitiv remediering (CR) blevet undersøgt som en mulig behandling af kognitiv dysfunktion af depressive lidelser i det sidste årti. Men resultaterne er ikke fuldt ud tilfredsstillende, og effektiviteten er i sin vorden. Forskellige årsager er blevet foreslået for at forklare den lave effekt af kognitive rehabiliteringsprogrammer for MDD, herunder brugen af ​​neurologiske modeller i udformningen af ​​disse programmer, i stedet for at bruge kompensatoriske teknikker mere effektive ved psykiatriske lidelser (11); eller det faktum, at man ikke tager højde for den episodiske karakter og tendensen til kronisk MDD, hvilket indebærer meget forskellige profiler af kognitiv involvering blandt patienter (7). Derfor er et kritisk aspekt af afhjælpningsprogrammer for MDD at tilpasse dem til hver patients kognitive profil.

I et forsøg på at forbedre tidligere resultater ved hjælp af dårligt strukturerede programmer, havde computerstyret kognitiv træning (CCT) vist sig at være mere gavnlig end tilgængelige CR-programmer hos patienter med MDD (12). Denne form for træning tog udgangspunkt i mentale opgavers gentagelse, hvilket endte med at have effekt på patienternes vanskeligheder. Efterfølgende har flere undersøgelser vist, at CCT måske er den bedste administrationsmetode til MDD, da opgaverne tilpasses den enkeltes behov. I en metaanalyse, der inkluderede de 9 randomiserede undersøgelser, der fandtes af CCT i MDD (13), blev det observeret, hvordan CCT var forbundet med en lille forbedring af depressive symptomer, men knap med daglig funktion. I denne forbindelse skal det bemærkes, at kun to af de ni undersøgelser undersøgte behandlingens indvirkning på global funktion specifikt. Med hensyn til kognitive fordele afhang resultaterne af kognitive domæner, og så en bemærkelsesværdig forbedring i arbejdshukommelse og opmærksomhed, mens eksekutive funktioner og verbal hukommelse forblev ændret. Disse fordele var ikke let at overføre til nye opgaver eller kun, når de krævede samme behandlingskrav som trænede opgaver. Et af de største problemer ved disse edb-programmer var således overførslen af ​​trænede færdigheder til dagligdagsopgaver, herunder arbejdskapacitet. En anden nyere tilgang er Goal Management Training (GMT), en strategibaseret CR-intervention. Resultaterne, der sammenligner GMT med Drill-and-practice CCT har vist langsigtet mental sundhed efter GMT, mens forbedringer i hverdagen kan kræve yderligere behandling eller vedligeholdelse for at opretholde (14). Prøvestørrelser af tidligere værker er ekstremt begrænsede (n<30), hvilket sår tvivl om repræsentativiteten af ​​resultater og forhindrer dermed deres generalisering eller implementering til kliniske omgivelser i den virkelige verden. Undersøgelsen om funktionel remediering (FR) med den største prøve blev udført af gruppen af ​​Martínez-Aran for patienter med bipolære lidelser i et multicenter klinisk forsøg, som viste effektiviteten af ​​FR sammenlignet med behandling som sædvanlig (TAU) eller psykosocial funktion (15 ). Disse programmer omfattede dog ikke nogen skræddersyet kognitiv intervention på individniveau, såsom CCT, og derfor blev overførslen af ​​kognitiv forbedring til daglig funktion ikke opnået.

Virkningsmekanismen for kognitive remedieringsinterventioner er stadig ukendt. Meget få studier har undersøgt biomarkører forbundet med CR-respons, bortset fra et unikt studie (11). Der er stigende evidens for, at neurotrofiske faktorer, immunmarkører og oxidativ stress spiller en nøglerolle i kognitiv dysfunktion (16-20), uanset underliggende psykiatrisk patologi. Forskning af perifere biomarkører og behandlingsrespons har beskrevet ret konsistente fund, hvor neuroimmune ændringer vender tilbage til normale niveauer (16,17). Magnetic resonance imaging (MRI) beviser tyder på en mulig sammenhæng mellem strukturelle/funktionelle anomalier i hjernen og på den ene side et fald i vækstfaktorer og på den anden side en stigning i cirkulerende inflammation og oxidative markører. Flere af disse undersøgelser er udført af PI, samt andre medlemmer af konsortiet (se referencer). For det meste har neuroimaging-undersøgelser rapporteret ændringer i hjerneregioner, der involverer fronto-temporale og cortico-limbiske kredsløb (21), også relateret til farmakologisk behandlingsrespons og forudsigelse af recidiv (22) i områderne nævnt ovenfor, hvor mindre hjernevolumener typisk estimerer dårligere behandling respons, hvorimod større hjernevolumener korrelerer med god respons og remission. Mindre konsensus er opnået med hvide stof ændringer (undersøgt med diffusion tensor imaging (DTI), hvor nogle undersøgelser rapporterer lavere hvid stof fraktioneret anisotropi (FA) som god respons på behandling, mens andre viser det modsatte (23). Andre uoverensstemmelser findes i funktionel MR (fMRI) i behandlingsrespons, især i opgavebaseret fMRI, men også i hviletilstand funktionel forbindelse (RSFC), delvist på grund af en betydelig variation i undersøgelsesdesign (24). Et af de seneste MR-tekniske fremskridt er at studere mikrostrukturelle ændringer i både gråt og hvidt stof, som mere forventes at blive opdaget i normalt normalt fremtrædende hjerner (dvs. uden atrofi eller alvorlige/påviselige hyperintensiteter af hvidt stof). En begrænsning af tidligere undersøgelser var anvendelsen af ​​grove neuroimaging-teknikker, der muligvis ikke fanger subtile kortikale ændringer, der driver kognitive og adfærdsmæssige resultater. DTI er nu blevet foreslået til at måle både kortikale (grå stof) og subkortikale (hvide stof) ændringer ved hjælp af middeldiffusionsmålinger (MD) for at overvinde tidligere tekniske vanskeligheder til undersøgelse af kortikal mikrostruktur. Kortikal MD er et mål for kortikal mikrostrukturintegritet og har vist sig at være et følsomt værktøj til subtile kortikale ændringer i tidlige stadier af neurodegenerative sygdomme (24).

De fleste af de randomiserede kontrollerede undersøgelser af CR- eller CCT-effekter i psykiatriske og neurologiske tilstande bruger dog kliniske endepunkter, der kan være gennemblødt af subjektivitet, eller surrogat-endepunkter baseret på psykometriske værktøjer. Blod- og neurobilleddannelsesbiomarkører kan derfor repræsentere et klinisk anvendeligt alternativt surrogat-endepunkter, der ville være omkostningseffektive og minimalt invasive for at give den neurobiologiske underbygning af funktionel og kognitiv remedieringsrespons.

STATE-OF-THE-ART: Baseret på beviser for ugunstige resultater, blev der i 2017 bevilget et projekt til udvikling af INtegral Kognitiv REMediation for Major Depression (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Dette omfattende funktionelle afhjælpningsprogram omfatter en traditionel CR-komponent med en specialiseret terapeut (baseret på kompensationsmodellen) og en CCT-komponent tilpasset hver patients vanskeligheder. Medtagelsen af ​​begge aspekter gør det muligt at tilpasse interventionen til de nuværende vanskeligheder ved at danne nye strategier med kompensationsteknikker og fremme oversættelse til hverdagen. Derfor sigter interventionen på at forbedre kognitiv funktion (ud over en ren træning) for at lette forbedring og vedligeholdelse af psykosocial funktion for patienter med MDD. Detaljerne i INCREM-programmet er blevet offentliggjort som en protokol (25).

Bevis-of-concept afslørede meget lovende resultater. Foreløbige data blev indhentet gennem et randomiseret klinisk forsøg, som omfattede 3 behandlingsarme: INCREM (aktiv arm), et psykoedukationsprogram (aktiv komparatorarm) og sædvanlig behandling (TAU, ikke-aktiv arm). En sådan ændring i metoden gjorde det umuligt at påvise programmets effektivitet, men pilotstudiet har tjent til at demonstrere gennemførligheden af ​​INCREM. Resultaterne viste, at INCREM signifikant forbedrede psykosocial funktion hos remitterede deprimerede patienter kort efter afslutningen af ​​interventionen og seks måneder efter (26). Mere end 65 % af patienterne opnåede funktionel restitution. Der var også en forbedring af generel kognition, hvilket gav bevis for nødvendigheden af ​​at kombinere kompenserende og øvelse-og-øve-strategier. Acceptabiliteten af ​​interventionerne (udforsket gennem åbne spørgsmål til alle deltagere) varierer fra god til meget god. Endnu vigtigere er det, at denne tidligere undersøgelse demonstrerer gennemførligheden, sikkerheden og fordelene ved INCREM. Effektiviteten af ​​INCREM-programmet med hensyn til psykoedukationsinterventionen bliver nu analyseret gennem et randomiseret multicenter-studie, som blev finansieret af ISCIII-opkaldet (PI20/00270, IP: Maria J Portella) og dækker forskellige sociodemografiske områder. Foreløbige resultater peger i retning af bekræftelse af signifikant forbedring af langsigtet psykosocial funktion samt forbedring af kognitiv funktion og af generelle patienters velbefindende. Inddragelsen af ​​omfattende data, bortset fra kliniske resultater, bør være en del af fremtidige undersøgelser. Integrationen af ​​kliniske, neuroimmuno-oxidative faktorer og fine neuroimaging-markører vil forbedre undersøgelsen af ​​INCREM-resultater og derfor nøjagtigheden og følsomheden af ​​forudsigelsen for denne særlige behandlingsrespons.

Denne indkaldelse giver en enestående mulighed for at fortsætte denne innovative og lovende forskningslinje startet af PI, hvor de fleste medlemmer af forskerholdet har været involveret. Dette fase III kliniske forsøg vil involvere en meget større gruppe patienter og vil fokusere på at afgøre, om INCREM ville være sikkert og effektivt for en lang række patienter med depressive lidelser. Dette skulle bekræfte og udvide effektiviteten af ​​INCREM, og endnu vigtigere, skulle hjælpe deprimerede patienter med kognitive symptomer med at opnå fuld helbredelse, hvilket igen skulle repræsentere betydelige fald i folkesundheden og social-personlige omkostninger forbundet med depression.

HYPOTESER

1. Patienter i INCREM-armen vil forbedre deres funktionelle og kognitive funktion, hvilket viser:

   • en forbedring af psykosocial funktion på FAST-skalaen (hovedvariabel)
   • en forbedring på mellemlang sigt i pragmatiske psykosociale variabler: reduktion i antallet af sygefravær, stigning i selveffektivitetsforanstaltninger relateret til arbejde og sociale aktiviteter.
   • en forbedring af kognitive præstationer både i objektive kognitive test og subjektiv vurdering.
2. Patienter i INCREM-armen vil opnå fuld restitution (dvs. global klinisk, funktionel og kognitiv symptomlindring).
3. INCREM vil reducere antallet af tilbagefald og forbedre subsyndromiske symptomer.

4. funktions- og kognitive forbedringer vil være forbundet med neuroimmun-oxidative markører. Specifikt:

   • stigninger af neurotrofiske markører vil være forbundet med fald i psykosocial og kognitiv dysfunktion
   • reduktion af oxidative stressmarkører vil være forbundet med reduktion af psykosocial og kognitiv dysfunktion
   • reduktion af pro-inflammatoriske markører vil være forbundet med reduktion af psykosocial og kognitiv dysfunktion
   • mikrostrukturelle ændringer i grå og hvid substans vil være forbundet med procentvis ændring i psykosociale og kognitive skalaer.

MÅL Hoved

1. At demonstrere effektiviteten af ​​INCREM-programmet gennem et randomiseret klinisk forsøg med en aktiv komparator (psykoedukation) i et repræsentativt udvalg af patienter med depressive lidelser.
2. At forbedre den globale funktion (ved at tilstræbe fuld helbredelse) af patienter med depressive lidelser.
3. At bestemme virkningsmekanismen på INCREM ved at bruge neurobiologiske biomarkører, der kan tjene som surrogat kliniske endepunkter for effekten af ​​INCREM.

Sekundær

1. At bruge individuelle kognitive profiler af patienter med MDD til at personalisere indholdet af CCT for at opnå fuld restitution.

2. For at øge effektstørrelsen af ​​resultaterne af INCREM i forhold til tidligere faser, som blev kørt i begrænsede prøver:

   • ved at bruge et større udsnit, fra forskellige geografiske omgivelser og i et bredere spektrum af depression.
   • ved at inkludere kompenserende og drill-and-practice-strategier.
   • ved at kombinere traditionelle gruppeforløb + individualiseret kognitiv træning.
3. At studere de specifikke kliniske, sociodemografiske faktorer (dvs. psykosociale og self-efficacy) og biomarkører, der medierer den potentielle kliniske og funktionelle forbedring.

STUDIEDESIGN Randomiseret, multicenter, blind evaluator, kontrolleret med aktiv komparator klinisk forsøg (fase III), stratificeret efter biologisk køn, alder og niveau af undersøgelser for at vurdere effektiviteten af ​​INCREM-programmet (funktionel rehabilitering og computerstyret kognitiv træning). Hovedvariablen vil være forbedringen i global psykosocial funktion -gennemsnitlig ændring i FAST (Functioning Assessment Short Test) score mellem baseline (T0), efterbehandling (T1) og opfølgning (6 måneder efter afslutningen af ​​interventionen; T2 ).