Étudier l'efficacité et l'innocuité du programme de remédiation cognitive intégrale (INCREM) pour la dépression (INCREM)

CONTEXTE : Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble de l'humeur qui impose un fardeau clinique, social et économique important aux patients, ainsi qu'à leurs familles et à la société en général. Le coût total du MDD est estimé à 170 milliards d'euros par an (www.euro.who.int), dont plus de la moitié sont des coûts indirects tels que la perte de productivité sur le lieu de travail, les congés de maladie et les retraites anticipées. En Espagne, on estime que la dépression entraîne une incapacité fonctionnelle complète de 47 jours par an en moyenne et une incapacité fonctionnelle partielle de 60 jours par an (1). En Catalogne notamment, la dépression a eu un coût direct en matière de santé de 155 millions d'euros, qui a atteint 735 millions d'euros si l'on inclut la perte de productivité (invalidité temporaire : 27 % ; permanente : 48 %) au cours de la dernière décennie (2). Les auteurs ont conclu que le coût de la maladie mentale a un impact considérable d'un point de vue sociétal, dans la mesure où les coûts directs dans le système de santé publique ou les coûts indirects liés aux pertes de productivité ne représentent qu'une partie des coûts totaux de la dépression (3). Certaines études confirment que la gravité des symptômes dépressifs prédit la détérioration fonctionnelle des patients, au-delà de la perte d'emploi ou de la dépense des ressources de santé publique. Des études plus récentes ajoutent que les symptômes cognitifs (c'est-à-dire des altérations des fonctions exécutives, de l'attention, de la mémoire et de la vitesse de traitement) sont des prédicteurs indépendants encore plus importants d'un tel dysfonctionnement psychosocial lors d'épisodes dépressifs ultérieurs (4). Par conséquent, les symptômes cognitifs pourraient expliquer les faibles taux de récupération complète et le handicap fonctionnel des patients atteints de TDM (5,6). Bien que les symptômes cognitifs soient aujourd'hui reconnus et partiellement intégrés comme critère de diagnostic d'un épisode de TDM (DSM-5), jusqu'à récemment, aucun traitement ne traitait de ces symptômes. Il existe de plus en plus de preuves que les patients atteints de TDM présentent une hétérogénéité des difficultés cognitives, présentant des profils cognitifs différents lors du premier épisode dépressif, comme démontré dans le projet PI13/01057 (IP : Maria J Portella) et dans les différents stades de la maladie (7). Jusqu'à 45 % des patients atteints de TDM traités présentent des déficits cognitifs permanents (8), qui interfèrent de manière significative avec le travail et le fonctionnement quotidien (9).

Certaines preuves ont reconnu la faible efficacité de la plupart des traitements pharmacologiques dans l'amélioration des symptômes cognitifs (10). Bien que les nouveaux antidépresseurs dotés d’autres mécanismes d’action semblent avoir des effets différents sur la fonction cognitive, ils affichent toujours une efficacité faible ou modérée. En ce qui concerne les traitements non pharmacologiques, la remédiation cognitive (RC) a été étudiée comme traitement possible du dysfonctionnement cognitif des troubles dépressifs au cours de la dernière décennie. Mais les résultats ne sont pas pleinement satisfaisants et l’efficacité n’en est qu’à ses balbutiements. Différentes raisons ont été suggérées pour expliquer le faible impact des programmes de rééducation cognitive pour le TDM, parmi lesquelles l'utilisation de modèles neurologiques dans la conception de ces programmes, au lieu d'utiliser des techniques compensatoires plus efficaces dans les troubles psychiatriques (11) ; ou le fait de ne pas prendre en compte le caractère épisodique et la tendance à la chronicité du TDM, ce qui implique des profils d'implication cognitive très différents selon les patients (7). Par conséquent, un aspect essentiel des programmes de remédiation pour le TDM est de les adapter au profil cognitif de chaque patient.

Dans le but d'améliorer les résultats antérieurs en utilisant des programmes mal structurés, l'entraînement cognitif informatisé (CCT) s'est avéré plus bénéfique que les programmes de RC disponibles chez les patients atteints de TDM (12). Ce type d'entraînement était basé sur la répétition de tâches mentales, ce qui finissait par avoir un effet sur les difficultés des patients. Par la suite, plusieurs études ont montré que le CCT est peut-être la meilleure méthode d'administration du TDM, car les tâches sont adaptées aux besoins de chaque individu. Dans une méta-analyse incluant les 9 études randomisées existantes sur la CCT dans le TDM (13), il a été observé comment la CCT était associée à une légère amélioration des symptômes dépressifs mais à peine du fonctionnement quotidien. À cet égard, il convient de noter que seules deux des neuf études ont étudié spécifiquement l’impact du traitement sur le fonctionnement global. Concernant les bénéfices cognitifs, les résultats dépendaient des domaines cognitifs, constatant une amélioration notable de la mémoire de travail et de l'attention, tandis que les fonctions exécutives et la mémoire verbale restaient altérées. Ces avantages n'étaient pas facilement transférables à de nouvelles tâches ou seulement lorsqu'elles nécessitaient les mêmes exigences de traitement que les tâches formées. Ainsi, l’un des plus gros problèmes de ces programmes informatisés était le transfert des compétences acquises vers les tâches de la vie quotidienne, y compris la capacité de travail. Une autre approche récente est la Goal Management Training (GMT), une intervention CR basée sur une stratégie. Les résultats comparant le GMT au CCT d’exercices et de pratiques ont montré une santé mentale à long terme après le GMT, tandis que des améliorations dans la vie quotidienne pourraient nécessiter un traitement ou un entretien supplémentaire pour se maintenir (14). La taille des échantillons des travaux antérieurs est extrêmement limitée (n<30), ce qui jette un doute sur la représentativité des résultats et empêche ainsi leur généralisation ou leur mise en œuvre dans des contextes cliniques réels. L'étude sur la Remédiation Fonctionnelle (FR) avec le plus grand échantillon a été réalisée par le groupe de Martínez-Aran pour des patients atteints de troubles bipolaires dans un essai clinique multicentrique qui a montré l'efficacité de la FR par rapport au traitement habituel (TAU) ou au fonctionnement psychosocial (15 ). Cependant, ces programmes n'incluaient aucune intervention cognitive adaptée au niveau individuel, telle que la CCT, et le transfert de l'amélioration cognitive au fonctionnement quotidien n'a donc pas été réalisé.

Le mécanisme d’action des interventions de remédiation cognitive est encore inconnu. Très peu d'études ont étudié les biomarqueurs associés à la réponse CR, à l'exception d'une étude unique (11). Il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles les facteurs neurotrophiques, les marqueurs immunitaires et le stress oxydatif jouent un rôle clé dans le dysfonctionnement cognitif (16-20), quelle que soit la pathologie psychiatrique sous-jacente. La recherche sur les biomarqueurs périphériques et la réponse au traitement a décrit des résultats assez cohérents, dans lesquels les altérations neuro-immunes reviennent à des niveaux normaux (16,17). Les preuves d'imagerie par résonance magnétique (IRM) suggèrent un lien possible entre des anomalies structurelles/fonctionnelles dans le cerveau et, d'une part, une diminution des facteurs de croissance et, d'autre part, une augmentation de l'inflammation circulante et des marqueurs oxydatifs. Plusieurs de ces études ont été réalisées par le PI, ainsi que par d'autres membres du consortium (voir références). La plupart du temps, les études de neuroimagerie ont rapporté des altérations dans les régions cérébrales impliquant les circuits fronto-temporaux et cortico-limbiques (21), également liées à la réponse au traitement pharmacologique et à la prédiction de récidive (22) dans les zones mentionnées ci-dessus, où des volumes cérébraux plus petits indiquent généralement un traitement moins efficace. réponse, alors que des volumes cérébraux plus importants sont en corrélation avec une bonne réponse et une bonne rémission. Moins de consensus a été obtenu avec les altérations de la substance blanche (étudiées avec l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI), où certaines études rapportent une anisotropie fractionnaire (AF) plus faible de la substance blanche en bonne réponse au traitement, tandis que d'autres montrent le contraire (23). D'autres incohérences sont trouvées dans l'IRM fonctionnelle (IRMf) dans la réponse au traitement, en particulier dans l'IRMf basée sur les tâches, mais également dans la connectivité fonctionnelle à l'état de repos (RSFC), en partie en raison d'une variabilité considérable dans les conceptions des études (24). L’une des avancées techniques récentes de l’IRM consiste à étudier les changements microstructuraux dans la substance grise et la substance blanche, qu’il est plus probable de détecter dans des cerveaux d’apparence généralement normale (c’est-à-dire sans atrophie ou hyperintensités sévères/détectables de la substance blanche). L’une des limites des études précédentes résidait dans l’application de techniques de neuroimagerie globales qui pouvaient ne pas capturer les changements corticaux subtils à l’origine des résultats cognitifs et comportementaux. Il a maintenant été proposé que le DTI mesure les modifications corticales (matière grise) et sous-corticales (substance blanche) à l'aide de mesures de diffusivité moyenne (MD), surmontant ainsi les anciennes difficultés techniques liées à l'étude de la microstructure corticale. Cortical MD est une mesure de l'intégrité de la microstructure corticale et s'est avéré être un outil sensible pour les changements corticaux subtils aux premiers stades des maladies neurodégénératives (24).

Cependant, la plupart des essais contrôlés randomisés sur les effets de la CR ou du CCT dans des conditions psychiatriques et neurologiques utilisent des critères cliniques qui peuvent être imprégnés de subjectivité, ou des critères de substitution basés sur des outils psychométriques. Les biomarqueurs sanguins et de neuroimagerie peuvent donc représenter des paramètres de substitution alternatifs cliniquement applicables qui seraient rentables et peu invasifs afin de fournir les fondements neurobiologiques de la réponse de remédiation fonctionnelle et cognitive.

ÉTAT DE L'ART : Sur la base des preuves de résultats défavorables, en 2017, un projet a été accordé pour le développement de la REmédiation cognitive intégrale pour la dépression majeure (INCREM), (PI17/00056, IP : Maria J Portella). Ce programme complet de remédiation fonctionnelle comprend un volet CR traditionnel avec un thérapeute spécialisé (basé sur le modèle de compensation) et un volet CCT adapté aux difficultés de chaque patient. L'inclusion des deux aspects permet d'adapter l'intervention aux difficultés actuelles en formant de nouvelles stratégies avec des techniques de compensation et en favorisant la traduction dans la vie quotidienne. Par conséquent, l'intervention vise à améliorer le fonctionnement cognitif (au-delà d'une simple formation) afin de faciliter l'amélioration et le maintien du fonctionnement psychosocial des patients atteints de TDM. Les détails du programme INCREM ont été publiés sous forme de protocole (25).

La validation de principe a révélé des résultats très prometteurs. Les données préliminaires ont été acquises dans le cadre d'un essai clinique randomisé comprenant 3 bras de traitement : INCREM (bras actif), un programme de psychoéducation (bras comparateur actif) et un traitement habituel (TAU, bras non actif). Un tel changement de méthodologie a rendu impossible la démonstration de l'efficacité du programme, mais l'étude pilote a permis de démontrer la faisabilité d'INCREM. Les résultats ont montré qu'INCREM a amélioré de manière significative le fonctionnement psychosocial des patients déprimés en rémission peu après la fin de l'intervention et six mois après (26). Plus de 65 % des patients ont obtenu une récupération fonctionnelle. Il y a également eu une amélioration de la cognition générale, démontrant la nécessité de combiner des stratégies compensatoires et d'exercices et de pratique. L'acceptabilité des interventions (explorée par des questions ouvertes à tous les participants) varie de bonne à très bonne. Plus important encore, cette étude précédente démontre la faisabilité, la sécurité et les avantages d'INCREM. L'efficacité du programme INCREM en ce qui concerne l'intervention psychoéducative est actuellement analysée à travers un essai clinique randomisé multicentrique, financé par l'appel ISCIII (PI20/00270, IP : Maria J Portella) et couvre différents domaines sociodémographiques. Les résultats préliminaires pointent vers la confirmation d'une amélioration significative du fonctionnement psychosocial à long terme, ainsi que d'une amélioration du fonctionnement cognitif et du bien-être général des patients. L'inclusion de données complètes, autres que les résultats cliniques, devrait faire partie des études futures. L'intégration de facteurs cliniques, neuroimmuno-oxydatifs et de marqueurs fins de neuroimagerie améliorera l'étude des résultats INCREM et, par conséquent, l'exactitude et la sensibilité de la prédiction pour cette réponse particulière au traitement.

Le présent appel offre une opportunité exceptionnelle de poursuivre cette ligne de recherche innovante et prometteuse initiée par l’IP, dans laquelle la plupart des membres de l’équipe de recherche ont été impliqués. Cet essai clinique de phase III impliquera un groupe de patients beaucoup plus large et visera à déterminer si INCREM serait sûr et efficace pour une grande variété de patients souffrant de troubles dépressifs. Cela devrait confirmer et étendre l'efficacité d'INCREM et, plus important encore, devrait aider les patients déprimés présentant des symptômes cognitifs à se rétablir complètement, ce qui devrait à son tour représenter une diminution significative des coûts de santé publique et sociaux-personnels associés à la dépression.

HYPOTHÈSES

1. Les patients du bras INCREM amélioreront leur fonctionnement fonctionnel et cognitif, montrant :

   • une amélioration du fonctionnement psychosocial sur l’échelle FAST (variable principale)
   • une amélioration à moyen terme des variables psychosociales pragmatiques : réduction du nombre d'arrêts de travail, augmentation des mesures d'auto-efficacité liées au travail et aux activités sociales.
   • une amélioration des performances cognitives à la fois dans les tests cognitifs objectifs et dans l'évaluation subjective.
2. Les patients du bras INCREM obtiendront un rétablissement complet (c'est-à-dire une amélioration globale des symptômes cliniques, fonctionnels et cognitifs).
3. INCREM réduira le nombre de rechutes et améliorera les symptômes sous-syndromiques.

4. le fonctionnement et les améliorations cognitives seront associés à des marqueurs neuroimmunitaires-oxydatifs. Spécifiquement:

   • des augmentations de marqueurs neurotrophiques seront associées à des diminutions de dysfonctionnement psychosocial et cognitif
   • les diminutions des marqueurs du stress oxydatif seront associées à des diminutions du dysfonctionnement psychosocial et cognitif
   • les diminutions des marqueurs pro-inflammatoires seront associées à des diminutions du dysfonctionnement psychosocial et cognitif
   • les changements microstructuraux de la matière grise et blanche seront associés à un pourcentage de changement dans les échelles psychosociales et cognitives.

OBJECTIFS Principal

1. Démontrer l'efficacité du programme INCREM à travers un essai clinique randomisé avec un comparateur actif (psychééducation) dans un échantillon représentatif de patients souffrant de troubles dépressifs.
2. Améliorer le fonctionnement global (en visant un rétablissement complet) des patients atteints de troubles dépressifs.
3. Déterminer le mécanisme d'action d'INCREM en utilisant des biomarqueurs neurobiologiques qui peuvent servir de paramètres cliniques de substitution de l'efficacité d'INCREM.

Secondaire

1. Utiliser les profils cognitifs individuels des patients atteints de TDM pour personnaliser le contenu du CCT afin d'obtenir un rétablissement complet.

2. Pour augmenter l'ampleur de l'effet des résultats d'INCREM par rapport aux phases précédentes, qui ont été exécutées sur des échantillons limités :

   • en utilisant un échantillon plus large, provenant de différents contextes géographiques et dans un spectre de dépression plus large.
   • en incluant des stratégies compensatoires et d’exercices et d’entraînement.
   • en combinant séances de groupe traditionnelles + entraînement cognitif individualisé.
3. Étudier les facteurs cliniques et sociodémographiques spécifiques (c'est-à-dire psychosociaux et d'auto-efficacité) et les biomarqueurs qui interviennent dans l'amélioration clinique et fonctionnelle potentielle.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Évaluateur randomisé, multicentrique, aveugle, contrôlé par un essai clinique comparateur actif (Phase III), stratifié par sexe biologique, âge et niveau d'études pour évaluer l'efficacité du programme INCREM (réadaptation fonctionnelle et entraînement cognitif informatisé). La variable principale sera l'amélioration du fonctionnement psychosocial global - changement moyen du score FAST (Functioning Assessment Short Test) entre la ligne de base (T0), le post-traitement (T1) et le suivi (6 mois après la fin de l'intervention ; T2). ).