Bestudeer de werkzaamheid en veiligheid van het INtegral Cognitive REMediation Program (INCREM) voor depressie (INCREM)

ACHTERGROND: Depressieve stoornis (MDD) is een stemmingsstoornis die aanzienlijke klinische, sociale en economische lasten met zich meebrengt voor patiënten, maar ook voor hun families en de bredere samenleving. De totale kosten van MDD worden geschat op 170.000 miljoen euro per jaar (www.euro.who.int), waarvan ruim de helft indirecte kosten zijn, zoals productiviteitsverlies op de werkplek, ziekteverlof en vervroegde pensionering. In Spanje wordt geschat dat depressie gemiddeld 47 dagen per jaar volledige functionele invaliditeit en 60 dagen per jaar gedeeltelijke functionele invaliditeit veroorzaakt (1). Met name in Catalonië had depressie directe gezondheidskosten van €155 miljoen, die opliepen tot €735 miljoen als de verloren productiviteit meegerekend werd (tijdelijke arbeidsongeschiktheid: 27%; blijvend: 48%) in de afgelopen tien jaar (2). De auteurs concludeerden dat de kosten van psychische aandoeningen vanuit een maatschappelijk perspectief een aanzienlijke impact hebben, aangezien directe kosten in het volksgezondheidssysteem of indirecte kosten die verband houden met productiviteitsverliezen slechts een deel zijn van de totale kosten van depressie (3). Sommige onderzoeken bevestigen dat de ernst van depressieve symptomen de functionele achteruitgang van patiënten voorspelt, afgezien van het verlies van een baan of het uitgeven van publieke gezondheidszorgmiddelen. Recentere studies voegen hieraan toe dat cognitieve symptomen (d.w.z. veranderingen in executieve functies, aandacht, geheugen en verwerkingssnelheid) zelfs nog belangrijkere onafhankelijke voorspellers zijn van dergelijke psychosociale disfunctie in daaropvolgende depressieve episoden (4). Daarom zouden cognitieve symptomen de lage volledig herstelpercentages en de functionele beperkingen van patiënten met MDD kunnen verklaren (5,6). Hoewel cognitieve symptomen tegenwoordig worden erkend en gedeeltelijk worden opgenomen als criterium voor de diagnose van een episode van MDD (DSM-5), is er tot voor kort geen enkele behandeling die deze symptomen aanpakt. Er is steeds meer bewijs dat patiënten met MDD heterogeniteit vertonen wat betreft cognitieve problemen, waarbij ze verschillende cognitieve profielen vertonen tijdens de eerste depressieve episode, zoals aangetoond in project PI13/01057 (IP: Maria J Portella) en in de verschillende stadia van de ziekte (7). Tot 45% van de patiënten met behandelde MDD heeft permanente cognitieve stoornissen (8), die het werk en het dagelijks functioneren aanzienlijk verstoren (9).

Er is enig bewijsmateriaal dat de slechte werkzaamheid van de meeste farmacologische behandelingen bij de verbetering van cognitieve symptomen erkent (10). Hoewel nieuwe antidepressiva met andere werkingsmechanismen verschillende effecten lijken te hebben op de cognitieve functie, vertonen deze nog steeds een lage of matige werkzaamheid. Wat betreft niet-farmacologische behandelingen is cognitieve remediëring (CR) de afgelopen tien jaar onderzocht als mogelijke behandeling van cognitieve disfunctie van depressieve stoornissen. Maar de resultaten zijn nog niet geheel bevredigend en de werkzaamheid staat nog in de kinderschoenen. Er zijn verschillende redenen aangedragen om de lage impact van cognitieve revalidatieprogramma's voor MDD te verklaren, waaronder het gebruik van neurologische modellen bij het ontwerp van deze programma's, in plaats van het gebruik van compenserende technieken die effectiever zijn bij psychiatrische stoornissen (11); of het feit dat er geen rekening wordt gehouden met de episodische aard en de neiging tot chroniciteit van MDD, wat zeer verschillende profielen van cognitieve betrokkenheid bij patiënten impliceert (7). Daarom is een cruciaal aspect van herstelprogramma's voor MDD het aanpassen ervan aan het cognitieve profiel van elke patiënt.

In een poging om eerdere resultaten te verbeteren met behulp van slecht gestructureerde programma's, was geautomatiseerde cognitieve training (CCT) gunstiger gebleken dan beschikbare CR-programma's bij patiënten met MDD (12). Dit type training was gebaseerd op de herhaling van mentale taken, wat uiteindelijk een effect had op de problemen van de patiënt. Vervolgens hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat CCT misschien wel de beste toedieningsmethode is voor MDD, omdat de taken worden aangepast aan de behoeften van elk individu. In een meta-analyse van de 9 gerandomiseerde onderzoeken die bestonden naar CCT bij MDD (13) werd waargenomen hoe CCT geassocieerd was met een lichte verbetering van depressieve symptomen, maar nauwelijks van het dagelijks functioneren. In dit verband moet worden opgemerkt dat slechts twee van de negen onderzoeken specifiek de impact van de behandeling op het mondiale functioneren onderzochten. Wat de cognitieve voordelen betreft, waren de resultaten afhankelijk van cognitieve domeinen, waarbij een opmerkelijke verbetering in het werkgeheugen en de aandacht werd waargenomen, terwijl de executieve functies en het verbale geheugen veranderd bleven. Deze voordelen konden niet gemakkelijk worden overgedragen naar nieuwe taken of alleen wanneer deze dezelfde verwerkingsvereisten vereisten als getrainde taken. Een van de grootste problemen van deze geautomatiseerde programma's was dus de overdracht van getrainde vaardigheden naar taken uit het dagelijkse leven, inclusief werkcapaciteit. Een andere recente aanpak is de Goal Management Training (GMT), een op strategie gebaseerde CR-interventie. De bevindingen waarin GMT wordt vergeleken met CCT-oefeningen hebben een geestelijke gezondheid op de lange termijn aangetoond na GMT, terwijl verbeteringen in het dagelijks leven mogelijk aanvullende behandeling of onderhoud vereisen om in stand te houden (14). De steekproefomvang van eerdere werken is uiterst beperkt (n<30), wat twijfel doet rijzen over de representativiteit van de bevindingen en zo hun generalisatie of implementatie naar klinische situaties in de echte wereld belemmert. Het onderzoek naar Functionele Remediëring (FR) met de grootste steekproef werd uitgevoerd door de groep van Martínez-Aran voor patiënten met bipolaire stoornissen in een multicenter klinisch onderzoek dat de werkzaamheid van FR aantoonde in vergelijking met behandeling zoals gebruikelijk (TAU) of psychosociaal functioneren (15). ). Deze programma's omvatten echter geen op maat gemaakte cognitieve interventie op individueel niveau, zoals CCT, en daarom werd de overdracht van cognitieve verbetering naar het dagelijks functioneren niet bereikt.

Het werkingsmechanisme van cognitieve remediëringsinterventies is nog onbekend. Zeer weinig studies hebben biomarkers onderzocht die geassocieerd zijn met CR-respons, afgezien van een uniek onderzoek (11). Er is steeds meer bewijs dat neurotrofe factoren, immuunmarkers en oxidatieve stress een sleutelrol spelen bij cognitieve disfunctie (16-20), ongeacht de onderliggende psychiatrische pathologie. Onderzoek naar perifere biomarkers en behandelingsreacties hebben tamelijk consistente bevindingen opgeleverd, waarbij neuro-immuunveranderingen terugkeren naar normale niveaus (16,17). Bewijs uit magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) suggereert een mogelijk verband tussen structurele/functionele afwijkingen in de hersenen en enerzijds een afname van groeifactoren en anderzijds een toename van circulerende ontstekingen en oxidatieve markers. Verschillende van deze onderzoeken zijn uitgevoerd door de PI, evenals door andere leden van het consortium (zie referenties). Meestal hebben neuroimaging-onderzoeken veranderingen gerapporteerd in hersengebieden waarbij fronto-temporale en cortico-limbische circuits betrokken zijn (21), ook gerelateerd aan farmacologische behandelingsrespons en voorspelling van herhaling (22) in de hierboven genoemde gebieden, waar kleinere hersenvolumes doorgaans een slechtere behandeling inschatten. respons, terwijl grotere hersenvolumes correleren met een goede respons en remissie. Er is minder consensus bereikt over veranderingen in de witte stof (onderzocht met diffusietensorbeeldvorming (DTI), waarbij sommige onderzoeken een lagere fractionele anisotropie (FA) van de witte stof rapporteren die goed reageert op de behandeling, terwijl andere het tegenovergestelde aantonen (23). Andere inconsistenties worden gevonden in functionele MRI (fMRI) in de respons op de behandeling, vooral in taakgebaseerde fMRI, maar ook in functionele connectiviteit in rusttoestand (RSFC), gedeeltelijk als gevolg van een aanzienlijke variabiliteit in onderzoeksontwerpen (24). Een van de recente technische ontwikkelingen op MRI is het bestuderen van microstructurele veranderingen in zowel de grijze als de witte stof, waarvan het waarschijnlijker is dat ze worden gedetecteerd in doorgaans normaal ogende hersenen (dat wil zeggen zonder atrofie of ernstige/detecteerbare hyperintensiteiten van de witte stof). Eén beperking van eerdere onderzoeken was de toepassing van grove neuroimaging-technieken die mogelijk niet de subtiele corticale veranderingen vastleggen die cognitieve en gedragsmatige resultaten veroorzaken. Er is nu voorgesteld dat DTI zowel corticale (grijze stof) als subcorticale (witte stof) veranderingen kan meten met behulp van gemiddelde diffusiviteitsmetrieken (MD), waarmee eerdere technische problemen voor de studie van corticale microstructuur worden overwonnen. Cortical MD is een maatstaf voor de integriteit van de corticale microstructuur en heeft bewezen een gevoelig instrument te zijn voor subtiele corticale veranderingen in vroege stadia van neurodegeneratieve ziekten (24).

De meeste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar CR- of CCT-effecten bij psychiatrische en neurologische aandoeningen maken echter gebruik van klinische eindpunten die doordrenkt kunnen zijn van subjectiviteit, of surrogaateindpunten die zijn gebaseerd op psychometrische hulpmiddelen. Bloed- en neuroimaging-biomarkers kunnen daarom een ​​klinisch toepasbare alternatieve surrogaateindpunten vertegenwoordigen die kosteneffectief en minimaal invasief zouden zijn om zo de neurobiologische onderbouwing van functionele en cognitieve remediëringsreacties te verschaffen.

STATE-OF-THE-ART: Op basis van het bewijs van ongunstige bevindingen werd in 2017 een project toegekend voor de ontwikkeling van INtegral Cognitive REMediation for Major Depression (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Dit uitgebreide functionele herstelprogramma omvat een traditionele CR-component met een gespecialiseerde therapeut (gebaseerd op het compensatiemodel) en een CCT-component aangepast aan de moeilijkheden van elke patiënt. Het opnemen van beide aspecten maakt het mogelijk de interventie aan te passen aan de huidige problemen door nieuwe strategieën te vormen met compensatietechnieken en de vertaling naar het dagelijks leven te bevorderen. Daarom is de interventie gericht op het verbeteren van het cognitieve functioneren (meer dan louter training) om zo de verbetering en het onderhoud van het psychosociale functioneren voor patiënten met MDD te vergemakkelijken. De details van het INCREM-programma zijn gepubliceerd als protocol (25).

De proof-of-concept bracht veelbelovende bevindingen aan het licht. Voorlopige gegevens werden verkregen via een gerandomiseerde klinische studie, die drie behandelarmen omvatte: INCREM (actieve arm), een psycho-educatieprogramma (actieve vergelijkingsarm) en gebruikelijke behandeling (TAU, niet-actieve arm). Een dergelijke verandering in de methodologie maakte het onmogelijk om de effectiviteit van het programma aan te tonen, maar de pilotstudie heeft gediend om de haalbaarheid van INCREM aan te tonen. De resultaten toonden aan dat INCREM het psychosociale functioneren significant verbeterde bij depressieve patiënten in remissie, kort na het einde van de interventie en zes maanden daarna (26). Ruim 65% van de patiënten bereikte functioneel herstel. Er was ook sprake van een verbetering van de algemene cognitie, wat bewijs leverde voor de noodzaak om compenserende en drill-and-practice-strategieën te combineren. De aanvaardbaarheid van de interventies (verkend via open vragen aan alle deelnemers) varieert van goed tot zeer goed. Belangrijker nog is dat dit eerdere onderzoek de haalbaarheid, veiligheid en voordelen van INCREM aantoont. De werkzaamheid van het INCREM-programma met betrekking tot de psycho-educatieve interventie wordt nu geanalyseerd door middel van een multicenter gerandomiseerde klinische studie, die werd gefinancierd door de ISCIII-oproep (PI20/00270, IP: Maria J Portella) en die verschillende sociodemografische gebieden bestrijkt. Voorlopige bevindingen wijzen in de richting van de bevestiging van een significante verbetering van het psychosociaal functioneren op de lange termijn, evenals van een verbetering van het cognitieve functioneren en van het algehele welzijn van de patiënt. Het opnemen van uitgebreide gegevens, anders dan klinische resultaten, moet onderdeel zijn van toekomstige onderzoeken. De integratie van klinische, neuro-immuno-oxidatieve factoren en fijne neuroimaging-markers zal de studie van INCREM-resultaten verbeteren, en daarmee de nauwkeurigheid en gevoeligheid van de voorspelling voor deze specifieke behandelingsrespons.

De onderhavige call biedt een uitzonderlijke kans om deze innovatieve en veelbelovende onderzoekslijn, gestart door de PI, waarbij de meeste leden van het onderzoeksteam betrokken zijn, voort te zetten. Bij deze klinische fase III-studie zal een veel grotere groep patiënten betrokken zijn en zal de nadruk liggen op het bepalen of INCREM veilig en effectief zou zijn voor een grote verscheidenheid aan patiënten met depressieve stoornissen. Dit zou de werkzaamheid van INCREM moeten bevestigen en uitbreiden, en nog belangrijker, depressieve patiënten met cognitieve symptomen moeten helpen om volledig herstel te bereiken, wat op zijn beurt een aanzienlijke vermindering van de volksgezondheids- en sociaal-persoonlijke kosten in verband met depressie zou moeten betekenen.

HYPOTHESEN

1. Patiënten in de INCREM-arm zullen hun functionele en cognitieve functioneren verbeteren, wat aantoont:

   • een verbetering van het psychosociaal functioneren op de FAST-schaal (hoofdvariabele)
   • een verbetering op de middellange termijn van pragmatische psychosociale variabelen: vermindering van het aantal ziekteverzuim, verhoging van zelfeffectiviteitsmaatregelen gerelateerd aan werk en sociale activiteiten.
   • een verbetering van de cognitieve prestaties, zowel bij objectieve cognitieve tests als bij subjectieve beoordeling.
2. Patiënten in de INCREM-arm zullen volledig herstel bereiken (d.w.z. algehele verbetering van de klinische, functionele en cognitieve symptomen).
3. INCREM zal het aantal recidieven verminderen en de subsyndromale symptomen verbeteren.

4. functionerende en cognitieve verbeteringen zullen geassocieerd worden met neuro-immuun-oxidatieve markers. Specifiek:

   • Toenames van neurotrofe markers zullen gepaard gaan met afnames van psychosociale en cognitieve disfunctie
   • Afnames van oxidatieve stressmarkers zullen gepaard gaan met afnames van psychosociale en cognitieve disfunctie
   • Afnames van pro-inflammatoire markers zullen gepaard gaan met afnames van psychosociale en cognitieve disfunctie
   • microstructurele veranderingen in de grijze en witte stof zullen in verband worden gebracht met procentuele veranderingen op psychosociale en cognitieve schalen.

DOELSTELLINGEN Belangrijkste

1. De werkzaamheid van het INCREM-programma aantonen door middel van een gerandomiseerde klinische studie met een actieve comparator (psycho-educatie) bij een representatieve steekproef van patiënten met depressieve stoornissen.
2. Het verbeteren van het mondiale functioneren (door het streven naar volledig herstel) van patiënten met depressieve stoornissen.
3. Het werkingsmechanisme van INCREM bepalen door gebruik te maken van neurobiologische biomarkers die kunnen dienen als surrogaat klinische eindpunten van de werkzaamheid van INCREM.

Secundair

1. Individuele cognitieve profielen van patiënten met MDD gebruiken om de inhoud van CCT te personaliseren om zo volledig herstel te bereiken.

2. Om de effectgrootte van de resultaten van INCREM te vergroten ten opzichte van eerdere fasen, die in beperkte steekproeven werden uitgevoerd:

   • door een grotere steekproef te gebruiken, uit verschillende geografische omgevingen en in een breder spectrum van depressies.
   • door compenserende en drill-and-practice-strategieën op te nemen.
   • door traditionele groepssessies te combineren met geïndividualiseerde cognitieve training.
3. Het bestuderen van de specifieke klinische, sociodemografische factoren (dwz psychosociale en zelfeffectiviteit) en biomarkers die de potentiële klinische en functionele verbetering bemiddelen.

ONDERZOEKSONTWERP Gerandomiseerde, multicentrische, blinde evaluator, gecontroleerd met een actieve vergelijkende klinische studie (Fase III), gestratificeerd naar biologisch geslacht, leeftijd en studieniveau om de werkzaamheid van het INCREM-programma (functionele revalidatie en geautomatiseerde cognitieve training) te beoordelen. De belangrijkste variabele zal de verbetering zijn in het globale psychosociale functioneren; de gemiddelde verandering in de FAST-score (Functioning Assessment Short Test) tussen baseline (T0), na behandeling (T1) en follow-up (6 maanden na het einde van de interventie; T2). ).