Studiare l'efficacia e la sicurezza del Programma Integrale di REmediazione Cognitiva (INCREM) per la depressione (INCREM)

BACKGROUND: Il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) è un disturbo dell'umore che impone un notevole onere clinico, sociale ed economico ai pazienti, così come alle loro famiglie e alla società in generale. Il costo totale del MDD è stimato a 170.000 milioni di euro all’anno (www.euro.who.int), dove più della metà sono costi indiretti quali perdita di produttività sul posto di lavoro, assenze per malattia e prepensionamento. In Spagna, si stima che la depressione causi in media una disabilità funzionale completa di 47 giorni all’anno e una disabilità funzionale parziale di 60 giorni all’anno (1). In particolare in Catalogna, la depressione ha avuto un costo sanitario diretto di 155 milioni di euro, che sale a 735 milioni di euro se si include la perdita di produttività (invalidità temporanea: 27%; permanente: 48%) nell’ultimo decennio (2). Gli autori hanno concluso che il costo della malattia mentale ha un impatto considerevole dal punto di vista sociale, poiché i costi diretti nel sistema sanitario pubblico o i costi indiretti legati alle perdite di produttività sono solo una parte dei costi totali della depressione (3). Alcuni studi confermano che la gravità dei sintomi depressivi predice il deterioramento funzionale dei pazienti, oltre alla perdita del lavoro o alla spesa delle risorse sanitarie pubbliche. Studi più recenti aggiungono che i sintomi cognitivi (cioè alterazioni delle funzioni esecutive, dell’attenzione, della memoria e della velocità di elaborazione) sono predittori indipendenti ancora più importanti di tale disfunzione psicosociale nei successivi episodi depressivi (4). Pertanto, i sintomi cognitivi potrebbero spiegare i bassi tassi di recupero completo e la disabilità funzionale dei pazienti con disturbo depressivo maggiore (5,6). Sebbene i sintomi cognitivi siano oggi riconosciuti e parzialmente incorporati come criterio per la diagnosi di un episodio di disturbo depressivo maggiore (DSM-5), fino a poco tempo fa nessun trattamento affrontava questi sintomi. Vi è una crescente evidenza che i pazienti con disturbo depressivo maggiore mostrano eterogeneità nelle difficoltà cognitive, presentando diversi profili cognitivi nel primo episodio depressivo come dimostrato nel progetto PI13/01057 (IP: Maria J Portella) e nei diversi stadi della malattia (7). Fino al 45% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore trattato presenta deficit cognitivi permanenti (8), che interferiscono in modo significativo con il lavoro e il funzionamento quotidiano (9).

Alcune evidenze hanno riconosciuto la scarsa efficacia della maggior parte dei trattamenti farmacologici nel miglioramento dei sintomi cognitivi (10). Sebbene i nuovi antidepressivi con altri meccanismi d’azione sembrino avere effetti diversi sulla funzione cognitiva, questi mostrano ancora un’efficacia bassa o moderata. Per quanto riguarda i trattamenti non farmacologici, nell’ultimo decennio il rimedio cognitivo (CR) è stato studiato come possibile trattamento della disfunzione cognitiva dei disturbi depressivi. Ma i risultati non sono del tutto soddisfacenti e l’efficacia è ancora agli inizi. Sono state suggerite diverse ragioni per spiegare il basso impatto dei programmi di riabilitazione cognitiva per il disturbo depressivo maggiore, tra cui l'uso di modelli neurologici nella progettazione di questi programmi, invece di utilizzare tecniche compensative più efficaci nei disturbi psichiatrici (11); o il fatto di non tenere conto della natura episodica e della tendenza alla cronicità del disturbo depressivo maggiore, che implica profili di coinvolgimento cognitivo molto diversi tra i pazienti (7). Pertanto, un aspetto critico dei programmi di trattamento del disturbo depressivo maggiore è adattarli al profilo cognitivo di ciascun paziente.

Nel tentativo di migliorare i risultati precedenti utilizzando programmi scarsamente strutturati, il training cognitivo computerizzato (CCT) si è dimostrato più vantaggioso dei programmi CR disponibili nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (12). Questo tipo di allenamento si basava sulla ripetizione di compiti mentali, che finivano per avere un effetto sulle difficoltà dei pazienti. Successivamente, diversi studi hanno dimostrato che la CCT è forse il miglior metodo di somministrazione per il disturbo depressivo maggiore, poiché i compiti vengono adattati alle esigenze di ciascun individuo. In una meta-analisi comprendente i 9 studi randomizzati esistenti sulla CCT nel disturbo depressivo maggiore (13) è stato osservato come la CCT fosse associata ad un leggero miglioramento dei sintomi depressivi ma scarsamente del funzionamento quotidiano. A questo proposito, va notato che solo due dei nove studi hanno indagato specificamente l’impatto del trattamento sul funzionamento globale. Per quanto riguarda i benefici cognitivi, i risultati dipendevano dai domini cognitivi, riscontrando un notevole miglioramento nella memoria di lavoro e nell’attenzione, mentre le funzioni esecutive e la memoria verbale rimanevano alterate. Questi benefici non venivano facilmente trasferiti a nuove attività o solo quando richiedevano gli stessi requisiti di elaborazione delle attività addestrate. Pertanto, uno dei maggiori problemi di questi programmi computerizzati era il trasferimento delle competenze acquisite ai compiti della vita quotidiana, compresa la capacità lavorativa. Un altro approccio recente è il Goal Management Training (GMT), un intervento CR basato sulla strategia. I risultati che hanno confrontato il GMT con il CCT drill-and-practice hanno mostrato che la salute mentale a lungo termine segue il GMT, mentre i miglioramenti nella vita quotidiana potrebbero richiedere un trattamento o un mantenimento aggiuntivi per essere sostenuti (14). Le dimensioni dei campioni dei lavori precedenti sono estremamente limitate (n<30), mettendo in dubbio la rappresentatività dei risultati e impedendo così la loro generalizzazione o implementazione in contesti clinici del mondo reale. Lo studio sulla Remediazione Funzionale (FR) con il campione più numeroso è stato condotto dal gruppo di Martínez-Aran per pazienti con disturbi bipolari in uno studio clinico multicentrico che ha dimostrato l'efficacia della FR rispetto al trattamento abituale (TAU) o al funzionamento psicosociale (15 ). Tuttavia, questi programmi non includevano alcun intervento cognitivo personalizzato a livello individuale, come la CCT, e pertanto non è stato raggiunto il trasferimento del miglioramento cognitivo al funzionamento quotidiano.

Il meccanismo d’azione degli interventi di riparazione cognitiva è ancora sconosciuto. Pochissimi studi hanno indagato i biomarcatori associati alla risposta CR, a parte uno studio unico (11). Esistono prove crescenti che i fattori neurotrofici, i marcatori immunitari e lo stress ossidativo svolgono un ruolo chiave nella disfunzione cognitiva (16-20), indipendentemente dalla patologia psichiatrica sottostante. La ricerca sui biomarcatori periferici e sulla risposta al trattamento ha descritto risultati abbastanza coerenti, in cui le alterazioni neuroimmuni sono tornate a livelli normali (16,17). L'evidenza della risonanza magnetica (MRI) suggerisce un possibile legame tra anomalie strutturali/funzionali nel cervello e, da un lato, una diminuzione dei fattori di crescita e, dall'altro, un aumento dell'infiammazione circolante e dei marcatori ossidativi. Molti di questi studi sono stati condotti dal PI, così come da altri membri del consorzio (vedi riferimenti). Per lo più, studi di neuroimaging hanno riportato alterazioni nelle regioni cerebrali che coinvolgono i circuiti fronto-temporali e cortico-limbici (21), correlate anche alla risposta al trattamento farmacologico e alla previsione di recidiva (22) nelle aree sopra menzionate, dove volumi cerebrali più piccoli tipicamente stimano un trattamento peggiore. risposta, mentre volumi cerebrali più grandi sono correlati a una buona risposta e remissione. Meno consenso è stato raggiunto con le alterazioni della sostanza bianca (investigate con l'imaging del tensore di diffusione (DTI), dove alcuni studi riportano una minore anisotropia frazionaria (FA) della sostanza bianca in una buona risposta al trattamento, mentre altri mostrano il contrario (23). Altre incongruenze si riscontrano nella MRI funzionale (fMRI) nella risposta al trattamento, in particolare nella fMRI basata su attività, ma anche nella connettività funzionale in stato di riposo (RSFC), in parte a causa di una notevole variabilità nei disegni degli studi (24). Uno dei recenti progressi tecnici della risonanza magnetica è quello di studiare i cambiamenti microstrutturali sia nella sostanza grigia che in quella bianca, che è più probabile che vengano rilevati in cervelli di solito dall'aspetto normale (cioè senza atrofia o iperintensità grave/rilevabile della sostanza bianca). Una limitazione degli studi precedenti era l’applicazione di tecniche di neuroimaging grossolane che potrebbero non catturare sottili cambiamenti corticali che determinano risultati cognitivi e comportamentali. La DTI è stata ora proposta per misurare i cambiamenti sia corticali (materia grigia) che sottocorticali (sostanza bianca) utilizzando parametri di diffusività media (MD), superando le precedenti difficoltà tecniche per lo studio della microstruttura corticale. La MD corticale è una misura dell'integrità della microstruttura corticale e ha dimostrato di essere uno strumento sensibile per sottili cambiamenti corticali nelle fasi iniziali delle malattie neurodegenerative (24).

Tuttavia, la maggior parte degli studi randomizzati e controllati sugli effetti CR o CCT in condizioni psichiatriche e neurologiche utilizzano endpoint clinici che possono essere intrisi di soggettività o endpoint surrogati basati su strumenti psicometrici. I biomarcatori del sangue e di neuroimaging possono quindi rappresentare endpoint surrogati alternativi clinicamente applicabili che sarebbero economicamente vantaggiosi e minimamente invasivi in ​​modo da fornire le basi neurobiologiche della risposta di riparazione funzionale e cognitiva.

STATO DELL'ARTE: Sulla base dell'evidenza di risultati sfavorevoli, nel 2017 è stato concesso un progetto per lo sviluppo di INtegral Cognitive REMediation for Major Depression (INCREM), (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Questo programma completo di recupero funzionale comprende una componente CR tradizionale con un terapista specializzato (basata sul modello di compensazione) e una componente CCT adattata alle difficoltà di ciascun paziente. L'inclusione di entrambi gli aspetti consente di adattare l'intervento alle difficoltà attuali formulando nuove strategie con tecniche di compensazione e promuovendo la traduzione nella vita di tutti i giorni. Pertanto, l’intervento mira a migliorare il funzionamento cognitivo (al di là di un mero training) in modo da facilitare il miglioramento e il mantenimento del funzionamento psicosociale per i pazienti con disturbo depressivo maggiore. I dettagli del programma INCREM sono stati pubblicati sotto forma di protocollo (25).

La prova di concetto ha rivelato risultati molto promettenti. I dati preliminari sono stati acquisiti attraverso uno studio clinico randomizzato, che comprendeva 3 bracci di trattamento: INCREM (braccio attivo), un programma di psicoeducazione (braccio di confronto attivo) e il trattamento abituale (TAU, braccio non attivo). Un simile cambiamento nella metodologia ha reso impossibile dimostrare l’efficacia del programma, ma lo studio pilota è servito a dimostrare la fattibilità dell’INCREM. I risultati hanno mostrato che l’INCREM ha migliorato significativamente il funzionamento psicosociale nei pazienti depressi in remissione subito dopo la fine dell’intervento e sei mesi dopo (26). Oltre il 65% dei pazienti ha raggiunto il recupero funzionale. Si è verificato anche un miglioramento della cognizione generale, fornendo prova della necessità di combinare strategie compensative ed esercitazione pratica. L'accettabilità degli interventi (esplorata attraverso domande aperte a tutti i partecipanti) varia da buona a molto buona. Ancora più importante, questo studio precedente dimostra la fattibilità, la sicurezza e i vantaggi di INCREM. L'efficacia del programma INCREM rispetto all'intervento psicoeducativo è ora in fase di analisi attraverso uno studio clinico multicentrico randomizzato, finanziato dal bando ISCIII (PI20/00270, IP: Maria J Portella) e copre diverse aree sociodemografiche. I risultati preliminari puntano alla conferma di un miglioramento significativo del funzionamento psicosociale a lungo termine, nonché di un miglioramento del funzionamento cognitivo e del benessere generale dei pazienti. L’inclusione di dati completi, diversi dai risultati clinici, dovrebbe far parte degli studi futuri. L'integrazione di fattori clinici, neuroimmuno-ossidativi e marcatori di neuroimaging migliorerà lo studio dei risultati INCREM e, quindi, l'accuratezza e la sensibilità della previsione per questa particolare risposta al trattamento.

Il presente bando offre un'eccezionale opportunità di proseguire questa innovativa e promettente linea di ricerca avviata dal PI, nella quale è stata coinvolta la maggior parte dei membri del gruppo di ricerca. Questo studio clinico di Fase III coinvolgerà un gruppo molto più ampio di pazienti e si concentrerà sulla determinazione se INCREM sarebbe sicuro ed efficace per un'ampia varietà di pazienti con disturbi depressivi. Ciò dovrebbe confermare ed espandere l’efficacia dell’INCREM e, cosa più importante, dovrebbe aiutare i pazienti depressi con sintomi cognitivi a raggiungere il pieno recupero, il che a sua volta dovrebbe rappresentare una riduzione significativa dei costi sanitari pubblici e socio-personali associati alla depressione.

IPOTESI

1. I pazienti nel braccio INCREM miglioreranno il loro funzionamento funzionale e cognitivo, mostrando:

   • un miglioramento del funzionamento psicosociale sulla scala FAST (variabile principale)
   • un miglioramento a medio termine delle variabili psicosociali pragmatiche: riduzione del numero di assenze per malattia, incremento delle misure di autoefficacia legate al lavoro e alle attività sociali.
   • un miglioramento delle prestazioni cognitive sia nei test cognitivi oggettivi che nella valutazione soggettiva.
2. I pazienti nel braccio INCREM otterranno un recupero completo (vale a dire, un miglioramento globale dei sintomi clinici, funzionali e cognitivi).
3. INCREM ridurrà il numero di ricadute e migliorerà i sintomi subsindromici.

4. il funzionamento e i miglioramenti cognitivi saranno associati a marcatori neuroimmuno-ossidativi. Nello specifico:

   • incrementi dei marcatori neurotrofici saranno associati a diminuzioni delle disfunzioni psicosociali e cognitive
   • la diminuzione dei marcatori dello stress ossidativo sarà associata a una diminuzione della disfunzione psicosociale e cognitiva
   • la diminuzione dei marcatori proinfiammatori sarà associata a una diminuzione della disfunzione psicosociale e cognitiva
   • i cambiamenti microstrutturali della sostanza grigia e bianca saranno associati alla variazione percentuale delle scale psicosociali e cognitive.

OBIETTIVI Principali

1. Dimostrare l'efficacia del programma INCREM attraverso uno studio clinico randomizzato con un comparatore attivo (psicoeducazione) in un campione rappresentativo di pazienti con disturbi depressivi.
2. Migliorare il funzionamento globale (puntando al completo recupero) dei pazienti con disturbi depressivi.
3. Determinare il meccanismo d'azione dell'INCREM utilizzando biomarcatori neurobiologici che possono fungere da endpoint clinici surrogati dell'efficacia dell'INCREM.

Secondario

1. Utilizzare i profili cognitivi individuali dei pazienti con disturbo depressivo maggiore per personalizzare il contenuto della CCT in modo da ottenere il pieno recupero.

2. Per aumentare la dimensione dell'effetto dei risultati di INCREM rispetto alle fasi precedenti, che sono state eseguite su campioni limitati:

   • utilizzando un campione più ampio, proveniente da diversi contesti geografici e in uno spettro più ampio di depressione.
   • includendo strategie compensative ed esercitazioni pratiche.
   • combinando sessioni di gruppo tradizionali + training cognitivo individualizzato.
3. Studiare i fattori clinici, sociodemografici specifici (cioè psicosociali e di autoefficacia) e i biomarcatori che mediano il potenziale miglioramento clinico e funzionale.

DISEGNO DELLO STUDIO Randomizzato, multicentrico, valutatore in cieco, controllato con comparatore attivo (Fase III), stratificato per sesso biologico, età e livello di studi per valutare l'efficacia del programma INCREM (riabilitazione funzionale e training cognitivo computerizzato). La variabile principale sarà il miglioramento del funzionamento psicosociale globale: variazione media del punteggio FAST (Functioning Assessment Short Test) tra basale (T0), post-trattamento (T1) e follow-up (6 mesi dopo la fine dell'intervento; T2 ).