Untersuchen Sie die Wirksamkeit und Sicherheit des INtegral Cognitive REMediation Program (INCREM) bei Depressionen (INCREM)

HINTERGRUND: Die Major Depressive Disorder (MDD) ist eine Stimmungsstörung, die eine erhebliche klinische, soziale und wirtschaftliche Belastung für die Patienten sowie für ihre Familien und die Gesellschaft im Allgemeinen darstellt. Die Gesamtkosten von MDD werden auf 170.000 Millionen Euro pro Jahr geschätzt (www.euro.who.int). Dabei handelt es sich bei mehr als der Hälfte um indirekte Kosten wie Produktivitätsverlust am Arbeitsplatz, Krankheitsurlaub und vorzeitige Pensionierung. In Spanien führt eine Depression schätzungsweise zu einer vollständigen Funktionsbehinderung von durchschnittlich 47 Tagen pro Jahr und einer teilweisen Funktionsbehinderung von 60 Tagen pro Jahr (1). Insbesondere in Katalonien verursachten Depressionen direkte Gesundheitskosten in Höhe von 155 Millionen Euro, die unter Einbeziehung des Produktivitätsverlusts auf 735 Millionen Euro anstiegen (vorübergehende Behinderung: 27 %, dauerhafte Behinderung: 48 %) im letzten Jahrzehnt (2). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kosten psychischer Erkrankungen aus gesellschaftlicher Sicht erhebliche Auswirkungen haben, da direkte Kosten im öffentlichen Gesundheitssystem oder indirekte Kosten im Zusammenhang mit Produktivitätsverlusten nur einen Teil der Gesamtkosten einer Depression ausmachen (3). Einige Studien bestätigen, dass der Schweregrad der depressiven Symptome eine Verschlechterung der Funktionsfähigkeit der Patienten vorhersagt, die über den Verlust des Arbeitsplatzes oder die Ausgaben für öffentliche Gesundheitsressourcen hinausgeht. Neuere Studien fügen hinzu, dass kognitive Symptome (d. h. Veränderungen der exekutiven Funktionen, der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses und der Verarbeitungsgeschwindigkeit) noch wichtigere unabhängige Prädiktoren für eine solche psychosoziale Dysfunktion in nachfolgenden depressiven Episoden sind (4). Daher könnten kognitive Symptome die niedrigen vollständigen Genesungsraten und die funktionelle Behinderung von Patienten mit MDD erklären (5,6). Obwohl kognitive Symptome heutzutage anerkannt und teilweise als Kriterium für die Diagnose einer MDD-Episode (DSM-5) berücksichtigt werden, gab es bis vor Kurzem keine Behandlung, die diese Symptome betraf. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Patienten mit MDD eine Heterogenität bei den kognitiven Schwierigkeiten aufweisen und unterschiedliche kognitive Profile in der ersten depressiven Episode aufweisen, wie im Projekt PI13/01057 (IP: Maria J Portella) und in den verschiedenen Stadien der Krankheit gezeigt wurde (7). Bis zu 45 % der Patienten mit behandelter MDD haben dauerhafte kognitive Defizite (8), die die Arbeit und das tägliche Funktionieren erheblich beeinträchtigen (9).

Einige Belege belegen die geringe Wirksamkeit der meisten pharmakologischen Behandlungen bei der Verbesserung kognitiver Symptome (10). Obwohl neue Antidepressiva mit anderen Wirkmechanismen unterschiedliche Auswirkungen auf die kognitive Funktion zu haben scheinen, zeigen diese immer noch eine geringe oder mäßige Wirksamkeit. Im Hinblick auf nicht-pharmakologische Behandlungen wurde im letzten Jahrzehnt die kognitive Remediation (CR) als mögliche Behandlung der kognitiven Dysfunktion depressiver Störungen untersucht. Die Ergebnisse sind jedoch nicht vollständig zufriedenstellend und die Wirksamkeit steckt noch in den Kinderschuhen. Zur Erklärung der geringen Wirkung kognitiver Rehabilitationsprogramme bei MDD wurden verschiedene Gründe angeführt, unter anderem die Verwendung neurologischer Modelle bei der Gestaltung dieser Programme anstelle der Verwendung kompensatorischer Techniken, die bei psychiatrischen Störungen wirksamer sind (11); oder die Tatsache, dass die episodische Natur und die Tendenz zur Chronizität von MDD nicht berücksichtigt werden, was sehr unterschiedliche Profile der kognitiven Beteiligung bei Patienten impliziert (7). Daher besteht ein entscheidender Aspekt der Sanierungsprogramme für MDD darin, sie an das kognitive Profil jedes Patienten anzupassen.

Bei dem Versuch, frühere Ergebnisse mithilfe schlecht strukturierter Programme zu verbessern, erwies sich das computergestützte kognitive Training (CCT) bei Patienten mit MDD als vorteilhafter als verfügbare CR-Programme (12). Diese Art des Trainings basierte auf der Wiederholung geistiger Aufgaben, was sich letztendlich auf die Schwierigkeiten der Patienten auswirkte. Anschließend haben mehrere Studien gezeigt, dass CCT möglicherweise die beste Verabreichungsmethode für MDD ist, da die Aufgaben an die Bedürfnisse jedes Einzelnen angepasst werden. In einer Metaanalyse unter Einbeziehung der 9 vorhandenen randomisierten Studien zur CCT bei MDD (13) wurde beobachtet, dass CCT mit einer leichten Verbesserung der depressiven Symptome, jedoch kaum einer Verbesserung der täglichen Leistungsfähigkeit verbunden war. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass nur zwei der neun Studien speziell die Auswirkungen der Behandlung auf die globale Funktionsfähigkeit untersuchten. Bezüglich der kognitiven Vorteile hingen die Ergebnisse von den kognitiven Bereichen ab und zeigten eine deutliche Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses und der Aufmerksamkeit, während die exekutiven Funktionen und das verbale Gedächtnis verändert blieben. Diese Vorteile ließen sich nicht einfach auf neue Aufgaben übertragen oder nur dann, wenn sie die gleichen Verarbeitungsanforderungen erforderten wie trainierte Aufgaben. Eines der größten Probleme dieser computergestützten Programme war daher die Übertragung der erlernten Fähigkeiten auf alltägliche Aufgaben, einschließlich der Arbeitsfähigkeit. Ein weiterer neuerer Ansatz ist das Goal Management Training (GMT), eine strategiebasierte CR-Intervention. Die Ergebnisse, die GMT mit Drill-and-Practice-CCT vergleichen, haben gezeigt, dass die psychische Gesundheit nach GMT langfristig erhalten bleibt, während Verbesserungen im Alltag möglicherweise zusätzliche Behandlung oder Erhaltung erfordern, um aufrechtzuerhalten (14). Die Stichprobengrößen früherer Arbeiten sind äußerst begrenzt (n<30), was Zweifel an der Repräsentativität der Ergebnisse aufkommen lässt und somit deren Verallgemeinerung oder Umsetzung im klinischen Alltag erschwert. Die Studie zu Functional Remediation (FR) mit der größten Stichprobe wurde von der Gruppe von Martínez-Aran für Patienten mit bipolaren Störungen in einer multizentrischen klinischen Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit von FR im Vergleich zu Treatment as Usual (TAU) oder psychosozialer Funktionsfähigkeit zeigte (15). ). Allerdings beinhalteten diese Programme keine maßgeschneiderten kognitiven Interventionen auf individueller Ebene, wie z. B. CCT, und daher konnte die Übertragung der kognitiven Verbesserung auf die Alltagsfunktionen nicht erreicht werden.

Der Wirkmechanismus kognitiver Remediationsinterventionen ist noch unbekannt. Abgesehen von einer einzigen Studie haben nur sehr wenige Studien Biomarker untersucht, die mit der CR-Reaktion in Zusammenhang stehen (11). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass neurotrophe Faktoren, Immunmarker und oxidativer Stress eine Schlüsselrolle bei kognitiven Dysfunktionen spielen (16–20), unabhängig von der zugrunde liegenden psychiatrischen Pathologie. Untersuchungen zu peripheren Biomarkern und zum Ansprechen auf die Behandlung haben ziemlich konsistente Ergebnisse beschrieben, bei denen neuroimmune Veränderungen wieder auf normale Werte zurückgehen (16,17). Hinweise aus der Magnetresonanztomographie (MRT) deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen strukturellen/funktionellen Anomalien im Gehirn und einerseits einem Rückgang der Wachstumsfaktoren und andererseits einem Anstieg zirkulierender Entzündungs- und oxidativer Marker hin. Mehrere dieser Studien wurden vom PI sowie anderen Mitgliedern des Konsortiums durchgeführt (siehe Referenzen). Neuroimaging-Studien haben größtenteils über Veränderungen in Gehirnregionen berichtet, die frontotemporale und kortiko-limbische Schaltkreise betreffen (21), die auch mit dem Ansprechen auf die pharmakologische Behandlung und der Vorhersage eines Wiederauftretens (22) in den oben genannten Bereichen zusammenhängen, in denen kleinere Gehirnvolumina typischerweise eine schlechtere Behandlung erwarten lassen Reaktion, wohingegen größere Gehirnvolumina mit einer guten Reaktion und Remission korrelieren. Weniger Konsens wurde bei Veränderungen der weißen Substanz erzielt (untersucht mit Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI), wobei einige Studien eine geringere fraktionierte Anisotropie (FA) der weißen Substanz als gutes Ansprechen auf die Behandlung berichten, während andere das Gegenteil zeigen (23). Weitere Inkonsistenzen finden sich in der funktionellen MRT (fMRT) beim Ansprechen auf die Behandlung, insbesondere in der aufgabenbasierten fMRT, aber auch in der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (RSFC), teilweise aufgrund einer erheblichen Variabilität in den Studiendesigns (24). Einer der jüngsten technischen Fortschritte in der MRT ist die Untersuchung mikrostruktureller Veränderungen sowohl in der grauen als auch in der weißen Substanz, die eher in normalerweise normal erscheinenden Gehirnen (d. h. ohne Atrophie oder schwere/nachweisbare Hyperintensitäten der weißen Substanz) entdeckt werden können. Eine Einschränkung früherer Studien war die Anwendung grober Neuroimaging-Techniken, die subtile kortikale Veränderungen, die kognitive und Verhaltensergebnisse beeinflussen, möglicherweise nicht erfassen. Es wurde nun vorgeschlagen, mit DTI sowohl kortikale (graue Substanz) als auch subkortikale (weiße Substanz) Veränderungen mithilfe von Metriken der mittleren Diffusivität (MD) zu messen und so frühere technische Schwierigkeiten bei der Untersuchung der kortikalen Mikrostruktur zu überwinden. Die kortikale MD ist ein Maß für die Integrität der kortikalen Mikrostruktur und hat sich als empfindliches Instrument für subtile kortikale Veränderungen in frühen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen erwiesen (24).

Allerdings verwenden die meisten randomisierten kontrollierten Studien zu CR- oder CCT-Wirkungen bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen klinische Endpunkte, die möglicherweise von Subjektivität durchdrungen sind, oder Ersatzendpunkte, die auf psychometrischen Instrumenten basieren. Blut- und Neuroimaging-Biomarker könnten daher klinisch anwendbare alternative Ersatzendpunkte darstellen, die kostengünstig und minimalinvasiv wären, um die neurobiologischen Grundlagen der funktionellen und kognitiven Sanierungsreaktion bereitzustellen.

STAND DER TECHNIK: Basierend auf der Evidenz ungünstiger Ergebnisse wurde 2017 ein Projekt zur Entwicklung von INtegral Cognitive ReMediation for Major Depression (INCREM) bewilligt (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Dieses umfassende Programm zur funktionellen Sanierung umfasst eine traditionelle CR-Komponente mit einem spezialisierten Therapeuten (basierend auf dem Kompensationsmodell) und eine CCT-Komponente, die an die Schwierigkeiten jedes Patienten angepasst ist. Die Einbeziehung beider Aspekte ermöglicht die Anpassung der Intervention an die gegenwärtigen Schwierigkeiten durch die Entwicklung neuer Strategien mit Kompensationstechniken und die Förderung der Umsetzung in den Alltag. Daher zielt die Intervention darauf ab, die kognitiven Funktionen (über ein bloßes Training hinaus) zu verbessern, um die Verbesserung und Aufrechterhaltung der psychosozialen Funktionen von Patienten mit MDD zu erleichtern. Die Einzelheiten des INCREM-Programms wurden als Protokoll veröffentlicht (25).

Der Proof-of-Concept brachte vielversprechende Erkenntnisse zu Tage. Vorläufige Daten wurden im Rahmen einer randomisierten klinischen Studie erhoben, die drei Behandlungsarme umfasste: INCREM (aktiver Arm), ein Psychoedukationsprogramm (aktiver Vergleichsarm) und die übliche Behandlung (TAU, nicht aktiver Arm). Eine solche Änderung der Methodik machte es unmöglich, die Wirksamkeit des Programms nachzuweisen, aber die Pilotstudie hat dazu gedient, die Machbarkeit von INCREM zu demonstrieren. Die Ergebnisse zeigten, dass INCREM die psychosoziale Funktionsfähigkeit bei remittierten depressiven Patienten kurz nach dem Ende der Intervention und sechs Monate danach deutlich verbesserte (26). Mehr als 65 % der Patienten erreichten eine funktionelle Genesung. Es gab auch eine Verbesserung der allgemeinen Wahrnehmung, was die Notwendigkeit bewies, kompensatorische und Übungsstrategien zu kombinieren. Die Akzeptanz der Interventionen (untersucht durch offene Fragen an alle Teilnehmer) schwankt von gut bis sehr gut. Noch wichtiger ist, dass diese frühere Studie die Machbarkeit, Sicherheit und Vorteile von INCREM demonstriert. Die Wirksamkeit des INCREM-Programms in Bezug auf die psychoedukative Intervention wird derzeit durch eine multizentrische randomisierte klinische Studie analysiert, die durch die ISCIII-Aufforderung (PI20/00270, IP: Maria J Portella) finanziert wurde und verschiedene soziodemografische Bereiche abdeckt. Vorläufige Ergebnisse deuten auf die Bestätigung einer signifikanten Verbesserung der langfristigen psychosozialen Funktionen sowie einer Verbesserung der kognitiven Funktionen und des allgemeinen Wohlbefindens der Patienten hin. Die Einbeziehung umfassender Daten, abgesehen von klinischen Ergebnissen, sollte Teil künftiger Studien sein. Die Integration klinischer, neuroimmunooxidativer Faktoren und feiner Neuroimaging-Marker wird die Untersuchung der INCREM-Ergebnisse und damit die Genauigkeit und Sensitivität der Vorhersage für diese spezielle Behandlungsreaktion verbessern.

Die vorliegende Ausschreibung bietet eine außergewöhnliche Gelegenheit, diese innovative und vielversprechende Forschungsrichtung fortzusetzen, die vom PI begonnen wurde und an der die meisten Mitglieder des Forschungsteams beteiligt waren. Diese klinische Phase-III-Studie wird eine viel größere Gruppe von Patienten umfassen und sich darauf konzentrieren, festzustellen, ob INCREM für eine Vielzahl von Patienten mit depressiven Störungen sicher und wirksam wäre. Dies sollte die Wirksamkeit von INCREM bestätigen und erweitern und, was noch wichtiger ist, depressiven Patienten mit kognitiven Symptomen helfen, eine vollständige Genesung zu erreichen, was wiederum zu erheblichen Einbußen bei den mit Depressionen verbundenen öffentlichen Gesundheits- und sozialen und persönlichen Kosten führen dürfte.

Hypothesen

1. Patienten im INCREM-Arm verbessern ihre funktionellen und kognitiven Funktionen und zeigen:

   • eine Verbesserung der psychosozialen Funktion auf der FAST-Skala (Hauptvariable)
   • eine mittelfristige Verbesserung der pragmatischen psychosozialen Variablen: Verringerung der Zahl der Krankenstände, Steigerung der Selbstwirksamkeitsmaßnahmen im Zusammenhang mit Arbeit und sozialen Aktivitäten.
   • eine Verbesserung der kognitiven Leistung sowohl bei objektiven kognitiven Tests als auch bei der subjektiven Beurteilung.
2. Patienten im INCREM-Arm erreichen eine vollständige Genesung (d. h. eine globale Verbesserung der klinischen, funktionellen und kognitiven Symptome).
3. INCREM verringert die Zahl der Rückfälle und verbessert die subsyndromalen Symptome.

4. Funktions- und kognitive Verbesserungen werden mit neuroimmun-oxidativen Markern in Verbindung gebracht. Speziell:

   • Eine Zunahme der neurotrophen Marker geht mit einer Abnahme der psychosozialen und kognitiven Dysfunktion einher
   • Eine Abnahme der Marker für oxidativen Stress wird mit einer Abnahme psychosozialer und kognitiver Dysfunktion verbunden sein
   • Eine Abnahme der entzündungsfördernden Marker geht mit einer Abnahme der psychosozialen und kognitiven Dysfunktion einher
   • Mikrostrukturelle Veränderungen der grauen und weißen Substanz werden mit prozentualen Veränderungen auf psychosozialen und kognitiven Skalen verbunden sein.

ZIELE Hauptsächlich

1. Nachweis der Wirksamkeit des INCREM-Programms durch eine randomisierte klinische Studie mit einem aktiven Vergleichspräparat (Psychoedukation) an einer repräsentativen Stichprobe von Patienten mit depressiven Störungen.
2. Verbesserung der allgemeinen Funktionsfähigkeit (durch das Anstreben einer vollständigen Genesung) von Patienten mit depressiven Störungen.
3. Bestimmung des Wirkungsmechanismus von INCREM mithilfe neurobiologischer Biomarker, die als klinische Ersatzendpunkte für die Wirksamkeit von INCREM dienen können.

Sekundär

1. Verwendung individueller kognitiver Profile von Patienten mit MDD zur Personalisierung des CCT-Inhalts, um eine vollständige Genesung zu erreichen.

2. Um die Effektgröße der INCREM-Ergebnisse im Vergleich zu früheren Phasen, die in begrenzten Stichproben durchgeführt wurden, zu erhöhen:

   • durch die Verwendung einer größeren Stichprobe aus verschiedenen geografischen Umgebungen und einem breiteren Depressionsspektrum.
   • durch Einbeziehung von Kompensations- und Übungsstrategien.
   • durch die Kombination traditioneller Gruppensitzungen + individuelles kognitives Training.
3. Untersuchung der spezifischen klinischen, soziodemografischen Faktoren (d. h. psychosoziale Faktoren und Selbstwirksamkeit) und Biomarker, die die potenzielle klinische und funktionelle Verbesserung vermitteln.

STUDIENDESIGN: Randomisierter, multizentrischer, blinder Bewerter, kontrolliert mit aktiver klinischer Vergleichsstudie (Phase III), stratifiziert nach biologischem Geschlecht, Alter und Studienniveau, um die Wirksamkeit des INCREM-Programms (funktionale Rehabilitation und computergestütztes kognitives Training) zu bewerten. Die Hauptvariable wird die Verbesserung der globalen psychosozialen Funktion sein – durchschnittliche Veränderung des FAST-Scores (Functioning Assessment Short Test) zwischen Studienbeginn (T0), Nachbehandlung (T1) und Follow-up (6 Monate nach Ende der Intervention; T2). ).