Tutki masennuksen sisäisen kognitiivisen korjausohjelman (INCREM) tehoa ja turvallisuutta (INCREM)

TAUSTAA: Masennushäiriö (MDD) on mielialahäiriö, joka aiheuttaa huomattavan kliinisen, sosiaalisen ja taloudellisen taakan potilaille sekä heidän perheilleen ja laajemmalle yhteiskunnalle. MDD:n kokonaiskustannusarvio on 170 000 miljoonaa euroa vuodessa (www.euro.who.int), joissa yli puolet on välillisiä kustannuksia, kuten tuottavuuden menetys työpaikalla, sairausloma ja varhaiseläke. Espanjassa on arvioitu, että masennus aiheuttaa täydellisen toimintakyvyttömyyden keskimäärin 47 päivää vuodessa ja osittaisen toimintakyvyttömyyden 60 päivää vuodessa (1). Erityisesti Kataloniassa masennuksesta aiheutui välittömiä terveyskustannuksia 155 miljoonaa euroa, joka nousi 735 miljoonaan euroon, kun tuottavuuden menetys huomioidaan (tilapäinen työkyvyttömyys: 27 %; pysyvä: 48 %) viimeisen vuosikymmenen aikana (2). Kirjoittajat päättelivät, että mielisairauden kustannuksilla on huomattava vaikutus yhteiskunnallisesta näkökulmasta, sillä julkisen terveydenhuollon välittömät kustannukset tai tuottavuuden menetyksiin liittyvät välilliset kustannukset ovat vain osa masennuksen kokonaiskustannuksista (3). Jotkut tutkimukset vahvistavat, että masennusoireiden vakavuus ennustaa potilaiden toiminnan heikkenemistä työpaikan menettämisen tai kansanterveysresurssien kulutuksen lisäksi. Uusimmat tutkimukset lisäävät, että kognitiiviset oireet (eli muutokset toimeenpanotoiminnoissa, huomiossa, muistissa ja prosessointinopeudessa) ovat vielä tärkeämpiä riippumattomia ennustajia tällaisille psykososiaalisille toimintahäiriöille myöhemmissä masennusjaksoissa (4). Siksi kognitiiviset oireet voisivat selittää MDD-potilaiden alhaisen täyden toipumisasteen ja toimintakyvyttömyyden (5,6). Vaikka kognitiiviset oireet tunnustetaan nykyään ja sisällytetään osittain MDD-jakson (DSM-5) diagnoosin kriteeriksi, viime aikoihin asti mikään hoito ei käsitellyt näitä oireita. On yhä enemmän näyttöä siitä, että MDD-potilailla on heterogeenisiä kognitiivisia vaikeuksia, ja heillä on erilaiset kognitiiviset profiilit ensimmäisessä masennusjaksossa, kuten hankkeessa PI13/01057 (IP: Maria J Portella) ja taudin eri vaiheissa osoitettiin (7). Jopa 45 %:lla hoidetuista MDD-potilaista on pysyviä kognitiivisia puutteita (8), jotka häiritsevät merkittävästi työtä ja päivittäistä toimintaa (9).

Jotkut todisteet ovat tunnustaneet useimpien farmakologisten hoitojen heikon tehon kognitiivisten oireiden parantamisessa (10). Vaikka uusilla masennuslääkkeillä, joilla on muita vaikutusmekanismeja, näyttää olevan erilaisia ​​vaikutuksia kognitiiviseen toimintaan, niiden teho on silti heikko tai kohtalainen. Mitä tulee ei-lääketieteellisiin hoitoihin, kognitiivista hoitoa (CR) on tutkittu mahdollisena masennushäiriöiden kognitiivisen toimintahäiriön hoitona viimeisen vuosikymmenen aikana. Mutta tulokset eivät ole täysin tyydyttäviä, ja tehokkuus on lapsenkengissään. Eri syitä on ehdotettu selittämään kognitiivisten kuntoutusohjelmien vähäistä vaikutusta MDD:hen, mukaan lukien neurologisten mallien käyttö näiden ohjelmien suunnittelussa sen sijaan, että käytettäisiin psykiatrisissa häiriöissä tehokkaampia kompensaatiotekniikoita (11); tai se, että MDD:n episodista luonnetta ja taipumusta kroonisuuteen ei oteta huomioon, mikä merkitsee hyvin erilaisia ​​kognitiivisen osallistumisen profiileja potilaiden välillä (7). Siksi MDD:n parannusohjelmien kriittinen näkökohta on mukauttaa ne kunkin potilaan kognitiiviseen profiiliin.

Yritettiin parantaa aikaisempia tuloksia huonosti strukturoiduilla ohjelmilla tietokoneistettu kognitiivinen koulutus (CCT) oli osoittautunut hyödyllisemmäksi kuin saatavilla olevat CR-ohjelmat potilailla, joilla on MDD (12). Tämän tyyppinen harjoittelu perustui henkisten tehtävien toistoon, mikä päätyi vaikuttamaan potilaiden vaikeuksiin. Myöhemmin useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CCT on ehkä paras antotapa MDD:lle, koska tehtävät räätälöidään jokaisen yksilön tarpeiden mukaan. Meta-analyysissä, joka sisälsi 9 satunnaistettua tutkimusta CCT:stä MDD:ssä (13), havaittiin, kuinka CCT liittyi lievään masennusoireiden paranemiseen, mutta tuskin päivittäiseen toimintaan. Tässä yhteydessä on huomattava, että vain kaksi yhdeksästä tutkimuksesta tutki hoidon vaikutusta globaaliin toimintaan erityisesti. Kognitiivisten hyötyjen osalta tulokset riippuivat kognitiivisista alueista, sillä työmuisti ja huomio paranivat huomattavasti, kun taas toimeenpanotoiminnot ja sanallinen muisti pysyivät muuttumattomina. Näitä etuja ei helposti siirretty uusiin tehtäviin tai vain silloin, kun ne vaativat samoja käsittelyvaatimuksia kuin koulutetut tehtävät. Niinpä yksi näiden tietokoneohjelmien suurimmista ongelmista oli koulutettujen taitojen siirtäminen jokapäiväisiin tehtäviin, mukaan lukien työkyky. Toinen viimeaikainen lähestymistapa on Goal Management Training (GMT), strategiapohjainen CR-interventio. Löydökset, joissa verrattiin GMT:tä harjoitus- ja harjoittelu-CCT:hen, ovat osoittaneet pitkän aikavälin mielenterveyden GMT:n jälkeen, kun taas arkielämän parannukset saattavat vaatia lisähoitoa tai ylläpitoa ylläpitääkseen (14). Aiempien töiden otoskoot ovat erittäin rajalliset (n<30), mikä kyseenalaistaa löydösten edustavuuden ja estää siten niiden yleistämisen tai toteuttamisen todellisiin kliinisiin olosuhteisiin. Martínez-Aranin ryhmä teki suurimman otoksen sisältävän tutkimuksen toiminnallisesta korjaamisesta (FR) kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsiville potilaille monikeskustutkimuksessa, joka osoitti FR:n tehokkuutta verrattuna tavalliseen hoitoon (TAU) tai psykososiaaliseen toimintaan (15). ). Näihin ohjelmiin ei kuitenkaan sisältynyt räätälöityjä kognitiivisia interventioita yksilötasolla, kuten CCT, ja siksi kognitiivisen parannuksen siirtämistä päivittäiseen toimintaan ei saavutettu.

Kognitiivisten korjaustoimenpiteiden vaikutusmekanismia ei vielä tunneta. Vain harvat tutkimukset ovat tutkineet CR-vasteeseen liittyviä biomarkkereita, lukuun ottamatta ainutlaatuista tutkimusta (11). On yhä enemmän todisteita siitä, että neurotrofiset tekijät, immuunimarkkerit ja oksidatiivinen stressi ovat avainasemassa kognitiivisissa toimintahäiriöissä (16-20), riippumatta taustalla olevasta psykiatrisesta patologiasta. Perifeeristen biomarkkerien ja hoitovasteen tutkimuksessa on kuvattu melko johdonmukaisia ​​löydöksiä, joissa neuroimmuunimuutokset palautuvat normaalille tasolle (16,17). Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) näyttö viittaa mahdolliseen yhteyteen aivojen rakenteellisten/toiminnallisten poikkeavuuksien ja toisaalta kasvutekijöiden vähenemisen ja toisaalta kiertävän tulehduksen ja oksidatiivisten merkkiaineiden lisääntymisen välillä. PI ja muut konsortion jäsenet ovat suorittaneet useita näistä tutkimuksista (katso viitteet). Useimmiten neuroimaging-tutkimukset ovat raportoineet muutoksia aivoalueilla, joihin liittyy frontotemporaalisia ja kortikolimbisiä piirejä (21), jotka liittyvät myös farmakologiseen hoitovasteeseen ja uusiutumisen ennustamiseen (22) edellä mainituilla alueilla, joilla pienemmät aivotilavuudet tyypillisesti arvioivat huonompaa hoitoa. vaste, kun taas suuremmat aivovolyymit korreloivat hyvän vasteen ja remission kanssa. Vähemmän yksimielisyyttä on saavutettu valkoisen aineen muutoksista (tutkittu diffuusiotensorikuvauksella (DTI), jossa jotkin tutkimukset raportoivat alhaisemman valkoisen aineen fraktionaalisen anisotropian (FA) olevan hyvässä vasteessa hoitoon, kun taas toiset osoittavat päinvastaista (23). Muita epäjohdonmukaisuuksia löytyy toiminnallisesta MRI:stä (fMRI) hoitovasteesta, erityisesti tehtäväpohjaisesta fMRI:stä, mutta myös lepotilan toiminnallisesta liitettävyydestä (RSFC), mikä johtuu osittain tutkimussuunnitelmien huomattavasta vaihtelusta (24). Yksi viimeaikaisista magneettikuvauksen teknisistä edistysaskeleista on tutkia sekä harmaan että valkoisen aineen mikrorakenteellisia muutoksia, jotka on odotettavissa havaittavissa tavallisesti normaalilta näyttävissä aivoissa (eli ilman atrofiaa tai vakavia / havaittavia valkoisen aineen hyperintensiteettiä). Eräs aikaisempien tutkimusten rajoitus oli karkeiden neurokuvantamistekniikoiden soveltaminen, jotka eivät ehkä kaappaa hienovaraisia ​​aivokuoren muutoksia, jotka johtavat kognitiivisiin ja käyttäytymiseen liittyviin tuloksiin. DTI:tä on nyt ehdotettu mittaamaan sekä aivokuoren (harmaaaine) että subkortikaalisia (valkoinen aine) muutoksia käyttämällä keskimääräisen diffuusiivisuuden (MD) mittareita, mikä voittaa aiemmat tekniset vaikeudet aivokuoren mikrorakenteen tutkimuksessa. Kortikaalinen MD on aivokuoren mikrorakenteen eheyden mitta, ja se on osoittautunut herkäksi työkaluksi hienovaraisille aivokuoren muutoksille hermoston rappeutumissairauksien varhaisissa vaiheissa (24).

Suurin osa satunnaistetuista kontrolloiduista CR- tai CCT-vaikutuksia koskevista tutkimuksista psykiatrisissa ja neurologisissa sairauksissa käyttää kuitenkin kliinisiä päätepisteitä, jotka voivat olla subjektiivisuuteen upotettuja, tai psykometrisiin työkaluihin perustuvia korvaavia päätepisteitä. Veren ja neurokuvantamisen biomarkkerit voivat siksi edustaa kliinisesti käyttökelpoisia vaihtoehtoisia korvaavia päätepisteitä, jotka olisivat kustannustehokkaita ja minimaalisesti invasiivisia tarjoamaan neurobiologisen perustan toiminnalliselle ja kognitiiviselle parannusvasteelle.

Huippumoderni: Epäsuotuisista löydöistä saatujen todisteiden perusteella myönnettiin vuonna 2017 hanke Integraal Cognitive REMediation for Major Depression (INCREM) kehittämiseksi (PI17/00056, IP: Maria J Portella). Tämä kattava toiminnallinen parannusohjelma sisältää perinteisen CR-komponentin erikoistuneen terapeutin kanssa (kompensointimalliin perustuva) ja CCT-komponentin, joka on sovitettu kunkin potilaan vaikeuksiin. Molempien näkökohtien sisällyttäminen mahdollistaa intervention mukauttamisen nykyisiin vaikeuksiin muodostamalla uusia strategioita kompensointitekniikoilla ja edistämällä kääntämistä jokapäiväiseen elämään. Siksi interventiolla pyritään parantamaan kognitiivista toimintaa (pelkän harjoittelun lisäksi) MDD-potilaiden psykososiaalisen toiminnan parantamisen ja ylläpitämisen helpottamiseksi. INCREM-ohjelman yksityiskohdat on julkaistu protokollana (25).

Todistus paljasti erittäin lupaavia tuloksia. Alustavat tiedot saatiin satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, joka sisälsi 3 hoitohaaraa: INCREM (aktiivinen haara), psykoedukointiohjelma (aktiivinen vertailuryhmä) ja tavallinen hoito (TAU, ei-aktiivinen haara). Tällainen menetelmän muutos teki mahdottomaksi osoittaa ohjelman tehokkuutta, mutta pilottitutkimus on osoittanut INCREMin toteutettavuuden. Tulokset osoittivat, että INCREM paransi merkittävästi psykososiaalista toimintaa remitoituneilla masentuneilla potilailla pian hoidon päättymisen jälkeen ja kuusi kuukautta sen jälkeen (26). Yli 65 % potilaista saavutti toiminnallisen palautumisen. Myös yleistä kognitiota parannettiin, mikä osoitti, että kompensaatio- ja harjoitusstrategioita on yhdistettävä. Interventioiden hyväksyttävyys (tutkitaan avoimen kysymyksen kautta kaikille osallistujille) vaihtelee hyvästä erittäin hyvään. Vielä tärkeämpää on, että tämä edellinen tutkimus osoittaa INCREMin toteutettavuuden, turvallisuuden ja hyödyt. INCREM-ohjelman tehokkuutta psykoedukaatiointerventioon analysoidaan nyt monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joka rahoitettiin ISCIII-haulla (PI20/00270, IP: Maria J Portella) ja kattaa erilaisia ​​sosiodemografisia alueita. Alustavat havainnot viittaavat siihen, että pitkäaikaisen psykososiaalisen toiminnan merkittävä paraneminen sekä kognitiivisen toiminnan ja potilaiden yleisen hyvinvoinnin paraneminen vahvistuvat. Muiden kuin kliinisten tulosten kattavan tiedon sisällyttämisen tulisi olla osa tulevia tutkimuksia. Kliinisten, neuroimmuno-oksidatiivisten tekijöiden ja hienojen hermokuvausmarkkerien integrointi parantaa INCREM-tulosten tutkimusta ja siten tämän tietyn hoitovasteen ennusteen tarkkuutta ja herkkyyttä.

Tämä haku tarjoaa poikkeuksellisen mahdollisuuden jatkaa tätä PI:n aloittamaa innovatiivista ja lupaavaa tutkimuslinjaa, jossa suurin osa tutkimusryhmän jäsenistä on ollut mukana. Tähän vaiheen III kliiniseen tutkimukseen osallistuu paljon suurempi ryhmä potilaita, ja siinä keskitytään sen määrittämiseen, olisiko INCREM turvallinen ja tehokas monille masennuspotilaille. Tämän pitäisi vahvistaa ja laajentaa INCREM:n tehokkuutta, ja mikä tärkeintä, sen pitäisi auttaa masentuneita potilaita, joilla on kognitiivisia oireita, saavuttamaan täydellisen toipumisen, mikä puolestaan ​​​​merkitsisi merkittävää masennukseen liittyvien kansanterveyden ja sosiaalisten ja henkilökohtaisten kustannusten vähenemistä.

HYPOTEESIT

1. INCREM-haarassa olevat potilaat parantavat toiminnallista ja kognitiivista toimintaansa, mikä osoittaa:

   • psykososiaalisen toiminnan paraneminen FAST-asteikolla (päämuuttuja)
   • pragmaattisten psykososiaalisten muuttujien keskipitkän aikavälin parannus: sairauspoissaolojen vähentäminen, työhön ja sosiaaliseen toimintaan liittyvien itsetehokkuustoimenpiteiden lisääminen.
   • kognitiivisen suorituskyvyn paraneminen sekä objektiivisissa kognitiivisissa testeissä että subjektiivisessa arvioinnissa.
2. INCREM-ryhmän potilaat toipuvat täydellisesti (eli maailmanlaajuisesti kliiniset, toiminnalliset ja kognitiiviset oireet paranevat).
3. INCREM vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja parantaa subsyndromia oireita.

4. toiminta- ja kognitiiviset parannukset yhdistetään neuroimmuunioksidatiivisiin markkereihin. Erityisesti:

   • neurotrofisten markkerien lisäykset liittyvät psykososiaalisten ja kognitiivisten toimintahäiriöiden vähenemiseen
   • oksidatiivisten stressimerkkien väheneminen liittyy psykososiaalisten ja kognitiivisten toimintahäiriöiden vähenemiseen
   • tulehdusta edistävien merkkiaineiden väheneminen liittyy psykososiaalisten ja kognitiivisten toimintahäiriöiden vähenemiseen
   • mikrorakenteelliset harmaan ja valkoisen aineen muutokset liittyvät psykososiaalisten ja kognitiivisten asteikkojen prosentuaaliseen muutokseen.

TAVOITTEET Pääasiallinen

1. Osoittaa INCREM-ohjelman tehokkuuden satunnaistetulla kliinisellä tutkimuksella aktiivisella vertailuaineella (psykoedukaatio) edustavalla otoksella potilaista, joilla on masennushäiriöitä.
2. Parantaa masennusta sairastavien potilaiden maailmanlaajuista toimintaa (täydelliseen paranemiseen tähtäämällä).
3. INCREMin vaikutusmekanismin määrittäminen käyttämällä neurobiologisia biomarkkereita, jotka voivat toimia INCREM:n tehon kliinisinä päätepisteinä.

Toissijainen

1. Käyttää MDD-potilaiden yksilöllisiä kognitiivisia profiileja CCT-sisällön personoimiseksi täydellisen toipumisen saavuttamiseksi.

2. Kasvataksesi INCREM-tulosten vaikutuskokoa verrattuna aikaisempiin vaiheisiin, jotka suoritettiin rajoitetuissa näytteissä:

   • käyttämällä suurempaa otosta, eri maantieteellisistä ympäristöistä ja laajemmasta masennuksen kirjosta.
   • kompensoivia ja harjoittelevia strategioita.
   • yhdistämällä perinteiset ryhmätunnit + yksilöllinen kognitiivinen koulutus.
3. Tutkia tiettyjä kliinisiä, sosiodemografisia tekijöitä (eli psykososiaalisia ja itsetehokkuutta) ja biomarkkereita, jotka välittävät mahdollista kliinistä ja toiminnallista paranemista.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Satunnaistettu, monikeskus, sokea arvioija, jota ohjataan aktiivisella kliinisellä vertailututkimuksella (vaihe III), jaettu biologisen sukupuolen, iän ja tutkimustason mukaan INCREM-ohjelman tehokkuuden arvioimiseksi (toiminnallinen kuntoutus ja tietokoneistettu kognitiivinen koulutus). Päämuuttuja on globaalin psykososiaalisen toiminnan paraneminen - FAST-pisteiden (Functioning Assessment Short Test) keskimääräinen muutos lähtötilanteen (T0), hoidon jälkeisen (T1) ja seurannan välillä (6 kuukautta toimenpiteen päättymisen jälkeen; T2). ).