SGLT2 阻害剤を持つ女性の心筋灌流と症状軽減をターゲットとした研究 (STRONG) (STRONG)

心臓病は女性と男性の主な死因です。 NIH-NHLBI が後援した女性虚血症候群評価 (WISE) 研究では、狭心症の女性の 50% 以上が侵襲的冠動脈造影検査で冠動脈疾患 (CAD) を持たないか、軽度であることが判明しました。 持続的な胸痛があるが閉塞性 IHD がない女性は、無症候性の女性よりも心臓の転帰が悪化しました。 指標評価から 1 年後、症状のある女性の 40% 近くが症状の持続または悪化を示しました。 心筋虚血に続発する狭心症は、非閉塞性冠動脈疾患 (ANOCA) 患者に発生することがあります。 ANOCA は、無症候性の参照集団と比較して、重大な心臓有害事象 (MACE) のリスク増加と関連しています。 そのため、ANOCA 患者は症状負担が大きく、生活の質が低下します。 冠状微小血管機能不全（CMD）と心外膜動脈の血管けいれんは、ANOCA の最も一般的な原因の 2 つです。

約6,500人の患者におけるANOCAのさまざまな表現型の全有病率に関するメタ分析では、CMD単独が患者の23％で発生し、冠動脈けいれん（心外膜または微小血管）のみが19％で発生し、CMDと冠動脈けいれんが一緒に発生した患者が23％であったことが報告された患者の。 この研究では、女性は男性よりもCMDを患う可能性が1.45倍高いことも報告されており、ANOCAの症状の現れ方が性別によって異なることが示されています。 性差を認識すると、性特有の研究の必要性が強調されます。 残念ながら、急性冠症候群（ACS）、冠動脈疾患（CAD）、心不全などの一般的な病気の臨床試験では、女性の割合が依然として低いままです。

CMDは、心筋灌流を制限する心外膜および/または微小血管内皮および/または非内皮の機能不全として定義され、最も多くの場合、冠血流予備力（CFR）の低下として検出されます。 CFR は、充血心筋血流量と安静時心筋絶対血流量の比として計算され、ストレスまたは血管拡張に応答して血流を増加させる心筋の能力を示します。 冠状微小循環は侵襲的または非侵襲的冠状動脈造影の解像度を超えているため、CMD の診断を確立するには冠状微小血管機能を直接調べる必要があります。

陽電子放出断層撮影法（PET）の研究では、視覚的に正常な PET 心筋灌流画像検査であっても、CFR の障害により重要な予後価値が付加されることが示されています。 さらに、微小循環の異常は、心外膜冠状動脈閉塞の影響を超えた誘発性心筋虚血を説明し、MACE のリスクが高い個人を特定する可能性があります。 CFRが非常に低い(>1.6)患者では、 女性は非閉塞性CADの頻度が高かったのに対し、男性は重度の閉塞性CADの頻度が高かった(P=0.002)。 CFRが非常に低い人（CFR > 1.6）では、女性と男性の間で転帰に対する異なる影響が認められます。 (最終モデルにおける CFR と性別の線形相互作用から推定される危険性、モデル P < 0.001、相互作用 P=0.04)。 高解像度CMRストレス灌流イメージングは​​、CFRを全体的に、および心内膜と心外膜の間の両方で定量化できます。 CADが疑われる患者および既知のCAD患者1,049人を対象とした多施設研究では、CMR灌流マッピングによる心筋負荷心筋血流量（MBF）およびCFRの低下は、定性的灌流が正常で正常な患者であっても、他の臨床危険因子とは無関係に死亡およびMACEと関連していることが示された。既知の閉塞性 CAD はありません。 最近開発されたインライン自動 CMR 心筋灌流マッピングは、再現性があり PET と同等であることが示されており、臨床ワークフローに簡単に組み込むことができます。 この研究における正常な CFR 範囲の値は、2.7±0.3 から 4.2±1.0 の範囲であった他の技術による以前の研究に匹敵します。 以前の研究では、CFR閾値が2.19で、感度95％（95％CI：83％～99％）、特異度72％（95％CI：52％～87％）でCMDを検出する優れた特異性を示しました。精度 85% (95% CI: 75% ～ 92%)、陽性的中率 82% (95% CI: 72% ～ 89%)、陰性的中率 91% (95% CI: 72% ～ 98) %)。

CMD の潜在的なメカニズムは不均一であるようです。 炎症と冠動脈の血管運動異常との間の新たな関連性は、初期の CAD 患者におけるアセチルコリン (ACh) に反応した冠動脈収縮が、マクロファージの浸潤と付加的な血管血管増殖のない冠動脈部分よりも大きかったという発見によってさらに裏付けられています。これは、CAD の病因における炎症と脈管血管増殖の重要な役割を示しています。 さらに、内皮非依存性CMD、多くの炎症性バイオマーカー、および心臓拡張機能障害の間の有意な関連性が、狭心症ではあるが流量制限冠状動脈狭窄がない女性で認められ、CMDとHFpEFの両方における全身性炎症の役割をさらに裏付けるとともに、洞察を提供した。 HFpEFの病態生理の根底にある潜在的なメカニズムを解明する。

小規模な試験では、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アスピリン、スタチンの利点が示唆されていますが、メカニズム戦略に基づいた証拠に基づいた治療法を提供するために適切に設計された臨床結果試験が不足しています。 糖尿病の治療薬として承認された新しいクラスの薬剤であるナトリウム-グルコース共輸送体2阻害剤（SGLT2i）は、心血管イベントに重大な影響を与えることが示されています。 最近の臨床試験では、SGLT2i が MACE を減少させ、心不全 (HF) による入院を防ぐことが実証されました。 これらの発見の多くは予期せぬものであり、このクラスの薬物の理解を高めるための実質的なメカニズム研究を刺激しました。 新しい推奨事項では、2 型糖尿病に関係なく、入院と心血管死亡率を減らすために症状のある慢性心不全患者に SGLT2i を使用することが提案されています。 しかし、これらの効果の根底にある正確なメカニズムはほとんど不明のままです。

心筋梗塞の前臨床モデルにおいて、ダパグリフロジンは心線維症の軽減と心臓機能とリモデリングの改善を実証しました。 さらに、エンパグリフロジンは、超音波画像によって実証される冠血流量の増加と心室面積率の変化によって証明されるように、マウスの冠微小血管機能を改善し、心拍出量を増加させることが示されています。 前臨床データは、SGLT2isが微小血管および内皮の機能不全を潜在的に軽減する可能性があるさまざまなメカニズムを提案しています。これには、特に一酸化窒素生成、酸化ストレス、炎症、ミトコンドリア機能、細胞生存率、脂肪組織からの有害な血管作動性パラクリン因子などが含まれます。 in vivo 研究では、SGLT2 阻害剤が炎症を抑制することで内皮機能不全を軽減することが実証されています。 スティーブンら。らは、SGLT2阻害後のインターフェロン-γ、シクロオキシゲナーゼ-2、誘導性NOシンターゼなどの炎症性分子の発現の減少を報告しました。 同様に、ダパグリフロジンもいくつかの循環炎症マーカーを減少させることが報告されています。 さらに、インビトロ研究では TNF α の抑制が報告されています。 以前の研究では、SGLT2阻害により、ApoE欠損マウスにおけるC-Cモチーフケモカイン2（CCL2）、IL-6、および腫瘍壊死因子（TNF）αの循環レベルが低下することが示された。 しかし、炎症の全身マーカーに対する SGLT2 阻害の影響はヒトでは評価されていません。

意義と影響 女性の虚血性心疾患 (IHD) は男性とは異なり、女性は石灰化病変が少なく、非閉塞性疾患が多いという独特の表現型を持っています。 症状のある患者のかなりの数には閉塞性冠動脈狭窄はありません。 この状態は ANOCA と呼ばれます。 ANOCA 患者は症状負担が大きく、生活の質が低下しています。 ANOCA 患者は、頻繁に仕事を休んだり、仕事に制限がかかったりしていると報告しており、UVA のグループが報告しているように、多大な経済的影響を示唆しています。 ANOCA に寄与する提案されたメカニズムの 1 つは CMD です。 CMDは女性でより蔓延しているという認識が高まっています。 さまざまな経路に合わせた治療戦略を試験するランダム化された結果管理試験は実施されていません。したがって、提案された研究は、特に男性よりもアテローム性動脈硬化が少なく、閉塞性CADの有病率が低い、虚血性心疾患が疑われるまたは確認されている女性、特に若い女性の微小循環を標的とする新たな治療法に対する満たされていない緊急のニーズと一致している。 負荷 CMR による心筋血流の定量的測定は、バージニア大学 (UVA) の心臓血管画像センターと私たちの研究グループの特別な専門知識です。

SGLT2i は、糖尿病の治療薬として承認されている薬剤の一種です。 しかし、それらは心血管イベントに大きな利益をもたらすことが示されています。 これらの発見の多くは予期せぬものであり、このクラスの理解を向上させるための実質的なメカニズム研究を刺激しました。 しかし、最近の研究では、心血管への効果の考えられるメカニズムが血糖コントロールの改善と関連している可能性は低いことが示されています。 これらの利点には、全身炎症の軽減が含まれます。 したがって、この提案では、全身炎症に対する SGLT2i の影響と、SGLT2i が動物モデルで見られる冠状微小血管機能をどのように改善するかを研究する予定です。

イノベーション この研究は、新しい研究対象集団と新しい治療法に焦点を当てます。 心筋虚血の検査を受けている女性は非閉塞性CADを患っている可能性が高く、ここではCMDが関係します。 虚血および非閉塞性CADを患う症状のある女性を対象とすることは明らかに緊急の必要性である。 身体障害を伴うこの患者グループも、閉塞性 CAD の多くの患者と同様の医療費がかかります。 CMD は歴史的に十分に認識されておらず、治療も不十分でした。 したがって、近年、CMD は臨床および基礎科学研究コミュニティで大きな関心を集めています。

革新的な診断方法。 従来、CMD の非侵襲的診断は PET イメージングが主流でした。 冠状動脈心筋血流と心筋抵抗を定量化する定量的高分解能 CMR は、CMD を診断するために開発されており、私たちのプロジェクトに新しい追加コンポーネントを追加することで、CMD の可能な治療法をモニタリングするための潜在的な臨床適応を探索できるようになります。

革新的な治療オプション。 現時点では、心臓有害事象を軽減する治療法を比較するランダム化試験が存在せず、入手可能なデータがコホート研究に限定されているため、ANOCA および CMD 患者の管理戦略は不明のままです。 CMDを治療するための特別な治療法はありません。 私たちの研究では、SGLT2i療法がANOCA患者の冠血流と生活の質を改善するかどうかをテストします。 この結果は、微小血管疾患やインスリン抵抗性などの他の主要な疾患状態におけるこの新規薬剤クラスの機構的効果の理解にも貢献します。

予備研究 IHD の評価における高分解能応力 CMR 値。 研究チームは、心臓全体をカバーする高解像度心筋灌流イメージングが感度 84% (95% 信頼区間 [CI]、0.60-0.96) で優れた診断性能を備えていることを示しました。 特異度 81.8 % [95% CI、0.59-0.94]、 閉塞性 CAD の識別精度は 82% [0.67-0.92] です。) これらのデータは、2022 年の心臓血管磁気共鳴学会第 25 回年次科学セッションで発表されました。 非閉塞性CADを伴うCMDの危険因子を持つ被験者におけるCMR灌流イメージング。 研究チームは以前、完全定量的CMR灌流イメージングによって測定された心筋血流が、非閉塞性CADを伴うCMDの危険因子を持つ被験者では健常対照者と比較して減少していることを実証している。 CMD の危険因子を持つ患者では、両方の CFR (2.21 [1.95,2.69] vs. 2.93 [2.763.19])、 p < 0.001）および負荷心筋灌流（2.65 ± 0.62 ml/min/g、対 3.17 ± 0.49 ml/min/g p < 0.002）は、対照と比較して減少しました。

このサイトでは、ANOCA (NCT05762952) の見込み患者を募集する実現可能性研究を実施しています。 予備データは、治療後に CFR が改善し、心外膜脂肪組織が減少し、炎症マーカーが減少する傾向を示しています。 さらに、最初の 3 人の患者のベースライン訪問からの PBMC からのマクロファージ生成プロトコルが確立されています。 形態学的には、MCSF で刺激されたマクロファージと刺激されていないマクロファージの間にはサイズに明らかな違いがあります。 同様に、このサイトは、LPS および ATP による追加刺激後にこれらのマクロファージから分泌された TNF-α および IL-1β について酵素結合免疫測定法 (ELISA) を実施し、刺激されたマクロファージがはるかに大量の TNF-α および IL-1β を分泌することを実証しました (図3B-C)

全体的な研究デザイン この単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、非閉塞性CAD（ANOCA）およびCMDを有する症候性女性を対象に、SGLT2iによる治療後の冠血流予備能および生活の質をプラセボと比較して評価するように設計されています。 採用された女性 (合計 n=150) は臨床的に安定しており、狭心症または同等の症状があり、侵襲的カテーテル治療または冠動脈コンピュータ断層撮影血管造影 (CCTA) または FFR/CT-FFR による閉塞性心外膜 CAD (狭窄 > 50%) の証拠がない >過去 2 年間で 0.8 であり、CMR による CFR <2 と定義される CMD 診断。 これらは、表 1 に詳述されている適切な包含基準および除外基準を満たします。 SGLT2i の利点は血糖効果とは無関係であると思われるため、研究集団には 2 型糖尿病の患者とそうでない患者の両方が含まれます。 図 4. 全体的な研究デザイン。 研究参加者は背景標準治療を受け、75人がSGLT2iを受け、75人がプラセボ治療を12週間受ける。 参加者は、ベースライン、治療後 12 週間、およびベースライン、SGLT2i 治療後 6 週間および 12 週間後の 3 回の採血を含む 2 回のストレス CMR 研究を受けます。 150 人の参加者全員は、以下のアンケートを使用して生活の質を測定するためのアンケートを受けます: 女性の心血管疾患の危険因子、EQ-5D-3L、デューク活動状況インベントリー、修正モリスキー医学スケール、シアトル狭心症アンケート、ローズ呼吸困難スコア、GAD 7 、およびベースライン、治療後6週間、および12週間後のPHQ8メトリクス。

研究チームによる適格性スクリーニング、インフォームドコンセント、および無作為化手順の後、参加者は6週目、12週目にフォローアップし、プロトコールで後述するその他の検査を受けます。