Studie rettet mot myokardperfusjon og symptomlindring hos kvinner med SGLT2-hemmere (STERK) (STRONG)

Hjertesykdom er den ledende dødsårsaken blant kvinner og menn. I den NIH-NHLBI-sponsede Women's Ischemi Syndrome Evaluation-studien (WISE) ble mer enn 50 % av kvinnene med angina funnet å ha enten ingen eller minimal koronararteriesykdom (CAD) ved invasiv koronar angiografi. Kvinner med vedvarende brystsmerter, men uten obstruktiv IHD, hadde dårligere hjerteutfall enn asymptomatiske kvinner. Ett år etter indeksevalueringen viste nesten 40 % av symptomatiske kvinner vedvarende eller forverrede symptomer. Angina sekundært til myokardiskemi kan forekomme hos pasienter med ikke-obstruktiv koronararteriesykdom (ANOCA). ANOCA er assosiert med en økt risiko for alvorlige kardiale hendelser (MACE) sammenlignet med en asymptomatisk referansepopulasjon. Som sådan har pasienter med ANOCA høy symptombyrde og redusert livskvalitet. Koronar mikrovaskulær dysfunksjon (CMD) og vasospasme i epikardiale arterier er de to vanligste årsakene til ANOCA.

En metaanalyse av den totale forekomsten av forskjellige fenotyper av ANOCA hos ~6500 pasienter rapporterte at CMD alene forekom hos 23 % av pasientene, koronar spasme (epikardiell eller mikrovaskulær) alene hos 19 %, og CMD og koronar spasme sammen oppstod hos 23 % av pasienter. Denne studien rapporterte også at kvinner var 1,45 ganger mer sannsynlig å ha CMD enn menn, noe som indikerer at ANOCA-symptomer viser seg annerledes på grunn av sex. Erkjennelse av kjønnsforskjeller fremhever behovet for kjønnsspesifikk forskning. Dessverre er kvinner fortsatt underrepresentert i kliniske studier av vanlige sykdommer som akutt koronarsyndrom (ACS), koronararteriesykdom (CAD) og hjertesvikt.

CMD er definert som epikardiell og/eller mikrovaskulær endotelial og/eller ikke-endotelial dysfunksjon som begrenser myokardial perfusjon, oftest oppdaget som redusert koronarstrømningsreserve (CFR). CFR, som beregnes som forholdet mellom hyperemisk og hvilende absolutt myokardblodstrøm, indikerer myokardets evne til å øke flyten som respons på stress eller vasodilatasjon. Fordi den koronare mikrosirkulasjonen er utenfor oppløsningen av invasiv eller ikke-invasiv koronar angiografi, er direkte avhør av koronar mikrovaskulær funksjon nødvendig for å etablere diagnosen CMD.

Positron Emission Tomography (PET)-studier har vist at selv ved visuelt normal PET Myocardial Perfusion Imaging, gir svekket CFR en vesentlig prognostisk verdi. I tillegg kan abnormiteter i mikrosirkulasjonen forklare induserbar myokardiskemi utover effekten av epikardisk koronar obstruksjon og identifisere individer med høy risiko for MACE. Hos pasienter med svært lav CFR (>1,6), kvinner viste en høyere frekvens av ikke-obstruktiv CAD, mens menn viste en høyere frekvens av alvorlig obstruktiv CAD (P=0,002). En differensiell effekt på utfall mellom kvinner og menn er notert hos personer med svært lav CFR (CFR >1,6) (fare estimert fra den lineære interaksjonen mellom CFR og kjønn i den endelige modellen, modell P < 0,001, interaksjon P=0,04). Høyoppløselig CMR stress perfusjonsavbildning kan kvantifisere CFR både globalt og mellom endokard og epikardium. En multisenterstudie av 1049 pasienter med mistenkt og kjent CAD viste at lavere myokardial stress myokardial blodstrøm (MBF) og CFR ved CMR perfusjonskartlegging var assosiert med død og MACE uavhengig av andre kliniske risikofaktorer, selv hos pasienter som hadde normal kvalitativ perfusjon og ingen kjent obstruktiv CAD. Nylig utviklet in-line automatisert CMR myokardperfusjonskartlegging har vist seg å være reproduserbar og sammenlignbar med PET, og kan enkelt kombineres i kliniske arbeidsflyter. Normale CFR-verdier i denne studien er sammenlignbare med tidligere studier med andre teknikker som har variert fra 2,7±0,3 til 4,2±1,0. En tidligere studie har vist en CFR-terskel på 2,19 med utmerket spesifisitet for å oppdage CMD med en sensitivitet på 95 % (95 % KI: 83 % til 99 %), spesifisitet på 72 % (95 % KI: 52 % til 87 %), nøyaktighet på 85 % (95 % KI: 75 % til 92 %), positiv prediktiv verdi på 82 % (95 % KI: 72 % til 89 %) og negativ prediktiv verdi på 91 % (95 % KI: 72 % til 98 %).

De potensielle mekanismene til CMD ser ut til å være heterogene. Den nye sammenhengen mellom inflammasjon og koronar vasomotion abnormiteter støttes videre av funnene om at koronar vasokonstriksjon som respons på acetylkolin (ACh) hos pasienter med tidlig CAD var større i koronararteriesegmenter med enn uten makrofaginfiltrasjon og vasa vasorum-proliferasjon på en additiv måte, som indikerer en viktig rolle for betennelse og vasa vasorum-proliferasjon i patogenesen av CAD. Dessuten ble signifikante assosiasjoner mellom endotel-uavhengig CMD, mange inflammatoriske biomarkører og hjertediastolisk dysfunksjon notert hos kvinner med angina, men ingen strømningsbegrensende koronararteriestenose, noe som ytterligere støtter rollen til systemisk betennelse i både CMD og HFpEF, i tillegg til å gi innsikt inn i potensielle mekanismer som ligger til grunn for patofysiologien til HFpEF.

Selv om små studier har antydet fordeler med angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere, aspirin og statiner, er det mangel på passende utformede kliniske utfallsforsøk for å informere bevisbasert terapeutisk basert på mekanismestrategier. Natrium-glukose co-transporter 2-hemmere (SGLT2i), en ny klasse medikamenter godkjent for behandling av diabetes, har vist seg å ha en betydelig innvirkning på kardiovaskulære hendelser. Nylige kliniske studier har vist at SGLT2i reduserer MACE, forhindrer hjertesvikt (HF) sykehusinnleggelser. Mange av disse funnene var uventede og har stimulert betydelig mekanistisk forskning for å forbedre forståelsen av denne klassen medikamenter. Nye anbefalinger foreslår å bruke SGLT2i hos symptomatiske pasienter med kronisk HF for å redusere sykehusinnleggelse og kardiovaskulær dødelighet, uavhengig av type 2 diabetes. De nøyaktige underliggende mekanismene som ligger til grunn for disse effektene er imidlertid stort sett ukjente.

I prekliniske modeller av hjerteinfarkt har Dapagliflozin vist demping av hjertefibrose og forbedret hjertefunksjon og remodellering. Videre har empagliflozin vist seg å forbedre koronar mikrovaskulær funksjon og øke hjerteutgang hos mus, noe som fremgår av økt koronar blodstrøm og fraksjonert ventrikkelarealendring som demonstrert ved ultralydavbildning. Prekliniske data har foreslått en rekke mekanismer som SGLT2is potensielt kan dempe mikrovaskulær og endotelial dysfunksjon, inkludert nitrogenoksidproduksjon, oksidativt stress, betennelse, mitokondriell funksjon, cellelevedyktighet, uønskede vasoaktive parakrine faktorer fra fettvev, blant andre. In vivo-studier har dokumentert at SGLT2-hemmere demper endotelial dysfunksjon ved å undertrykke betennelse. Steven et al. rapporterte en reduksjon i uttrykket av inflammatoriske molekyler som interferon-y, cyclooxygenase-2 og induserbar NO-syntase etter SGLT2-hemming. På lignende måte er Dapagliflozin også rapportert å redusere flere sirkulerende inflammatoriske markører. I tillegg har in vitro-studier rapportert undertrykkelse av TNF α. Tidligere studier viste at SGLT2-hemming reduserte sirkulerende nivåer av C-C motiv chemokine 2 (CCL2), IL-6 og Tumor Necrosis Factor (TNF)α i ApoEdeficient mus. Effekten av SGLT2-hemming på systemiske markører for betennelse har imidlertid ikke blitt vurdert hos mennesker.

BETYDNING OG PÅVIRKNING Kvinners iskemisk hjertesykdom (IHD) skiller seg fra menns, og kvinner har en unik fenotype med mindre forkalkede lesjoner og mer ikke-obstruktiv sykdom. Et betydelig antall pasienter med symptomer har ikke obstruktiv koronararteriestenose. Denne tilstanden kalles ANOCA. Pasienter med ANOCA har høy symptombyrde og redusert livskvalitet. Pasienter med ANOCA rapporterer ofte savnet fra jobb og arbeidsbegrensninger, noe som tyder på en betydelig økonomisk innvirkning som rapportert av gruppen ved UVA. En foreslått mekanisme som bidrar til ANOCA er CMD. Det er en økende erkjennelse av at CMD er mer utbredt hos kvinner. Det er ingen randomiserte, kontrollerte utfallsforsøk som tester behandlingsstrategier skreddersydd for ulike veier som ikke er utført; derfor samsvarer de foreslåtte studiene med et udekket akutt behov for nye nye behandlingsformer for å målrette mikrosirkulasjonen, spesielt hos kvinner med mistenkt eller bekreftet iskemisk hjertesykdom, spesielt når de er unge, som har mindre åreforkalkning enn menn og mindre prevalens av obstruktiv CAD. Måling av myokardblodstrøm kvantitativt med stress CMR er en spesiell ekspertise ved Cardiovascular Imaging Center ved University of Virginia (UVA) og vår forskningsgruppe.

SGLT2i er en klasse legemidler som er godkjent for behandling av diabetes. Imidlertid har de vist seg å ha betydelig fordel av kardiovaskulære hendelser. Mange av disse funnene var uventede og har stimulert betydelig mekanistisk forskning for å forbedre forståelsen av denne klassen. Nyere studier viser imidlertid at mulige mekanismer for kardiovaskulær fordel neppe er relatert til forbedret glykemisk kontroll. Disse fordelene inkluderte redusert systemisk betennelse. Derfor, i dette forslaget, vil virkningen av SGLT2i på systemisk betennelse og hvordan den forbedrer koronar mikrovaskulær funksjon sett i dyremodeller bli studert.

INNOVASJON Denne studien vil fokusere på en ny studiepopulasjon og en ny terapi. Kvinner under utredning for myokardiskemi er mer sannsynlig å ha ikke-obstruktiv CAD, og ​​her er CMD relevant. Målretting mot symptomatiske kvinner med iskemi og ikke-obstruktiv CAD er helt klart et presserende behov. Denne gruppen pasienter med et funksjonshemmende problem pådrar seg også helsekostnader tilsvarende mange med obstruktiv CAD. CMD har historisk vært underkjent og underbehandlet. Følgelig har CMD de siste årene skapt betydelig interesse i det kliniske og grunnleggende vitenskapelige forskningsmiljøet.

Innovativ diagnostisk metode. Tradisjonelt har den ikke-invasive diagnosen CMD vært dominert av PET-avbildning. Kvantitativ høyoppløselig CMR for å kvantifisere koronar myokardblodstrøm og myokardresistens utvikles for å diagnostisere CMD og legge til en ny tilleggskomponent til prosjektet vårt, og vil tillate oss å utforske en potensiell klinisk indikasjon for å overvåke mulige terapier for CMD.

Innovativt behandlingsalternativ. For tiden er håndteringsstrategien for pasienter med ANOCA og CMD fortsatt uklar på grunn av fraværet av randomiserte studier som sammenligner terapier for å redusere uønskede hjertehendelser, og tilgjengelige data er begrenset til kohortstudier. Det er ingen terapeutiske alternativer spesifikt for å behandle CMD. Vår studie vil teste om SGLT2i-behandling forbedrer koronar blodstrøm og livskvalitet hos kvinner med ANOCA. Resultatene vil også bidra til å forstå denne nye legemiddelklassens mekanistiske effekt ved mikrovaskulær sykdom og andre store sykdomstilstander som insulinresistens.

FORSTUDIER Høyoppløselig stress CMR verdi ved vurdering av IHD. Studieteamet har vist at høyoppløselig myokardperfusjonsavbildning med helhjertedekning har en god diagnostisk ytelse med en sensitivitet på 84 % (95 % konfidensintervall [KI], 0,60-0,96), spesifisitet på 81,8 % [95 % KI, 0,59-0,94], og nøyaktighet på 82 % [0,67-0,92] for å identifisere obstruktiv CAD.) Disse dataene ble presentert på Society for Cardiovascular Magnetic Resonance 25th Annual Scientific Sessions i 2022. CMR-perfusjonsavbildning hos personer med risikofaktorer for CMD med ikke-obstruktiv CAD. Studieteamet har tidligere vist at myokardblodstrøm målt ved fullt kvantitativ CMR-perfusjonsavbildning er redusert hos personer med risikofaktorer for CMD med ikke-obstruktiv CAD sammenlignet med friske kontroller. Hos pasienter med risikofaktorer for CMD, både CFR (2.21 [1.95,2.69] vs. 2.93 [2.763.19], p < 0,001) og stressmyokardperfusjon (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) ble redusert sammenlignet med kontrollene.

Nettstedet gjennomfører en mulighetsstudie der potensielle pasienter med ANOCA (NCT05762952) rekrutteres. Foreløpige data viser en trend mot å forbedre CFR etter terapi, reduksjon av epikardielt fettvev og reduserte inflammatoriske markører. Videre er det fastslått at en makrofaggenereringsprotokoll fra PBMC-er fra baseline-besøket til de tre første pasientene. Morfologisk er det klare forskjeller i størrelse mellom MCSF-stimulerte og ustimulerte makrofager. På samme måte har stedet utført enzymbundne immunanalyser (ELISA) på utskilt TNF- og IL-1β fra disse makrofagene etter ytterligere stimulering med LPS og ATP og demonstrert at stimulerte makrofager utskiller mye større mengder TNF-α og IL-1β (figur 3B-C)

OVERORDNET STUDIEDESIGN Denne enkeltsenter, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien er designet for å evaluere koronarstrømningsreserve og livskvalitet etter behandling med SGLT2i sammenlignet med placebo hos symptomatiske kvinner med ikke-obstruktiv CAD (ANOCA) og CMD. Rekrutterte kvinner (n=150 totalt) vil være klinisk stabile, med angina eller tilsvarende symptomer, uten tegn på obstruktiv epikardiell CAD (stenose > 50 %) ved invasiv kateterisering eller koronar computertomografi angiografi (CCTA) eller FFR/CT-FFR > 0,8 innen de to foregående årene, og CMD-diagnose definert ved CFR <2 ved CMR. De vil oppfylle de aktuelle inkluderings- og eksklusjonskriteriene beskrevet i tabell 1. Studiepopulasjonen vil inkludere pasienter både med og uten type 2 diabetes, da fordelene med SGLT2i ser ut til å være uavhengig av den glykemiske effekten. Figur 4. Overordnet studiedesign. Studiedeltakere vil motta standardbehandling i bakgrunnen, med 75 som får SGLT2i og 75 får placebobehandling i 12 uker. Deltakerne vil gjennomgå to stress CMR-studier, inkludert baseline, 12 uker etter behandling og tre blodprøver ved baseline, seks og 12 uker etter SGLT2i-behandling. Alle 150 deltakerne vil gjennomgå spørreskjemaer for å måle livskvalitet ved å bruke følgende spørreskjemaer: Risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom hos kvinner, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose dyspné score, GAD 7 , og PHQ8-målinger ved baseline, 6 uker og 12 uker etter behandling.

Etter kvalifikasjonsscreening, informert samtykke og randomiseringsprosedyrer av studieteamet, vil deltakerne følge opp ved 6 og 12 uker og annen testing som beskrevet senere i protokollen.