Undersøgelse rettet mod myokardieperfusion og symptomlindring hos kvinder med SGLT2-hæmmere (stærke) (STRONG)

Hjertesygdomme er den hyppigste dødsårsag blandt kvinder og mænd. I den NIH-NHLBI-sponsorerede undersøgelse af Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) blev mere end 50 % af kvinder med angina fundet at have enten ingen eller minimal koronararteriesygdom (CAD) på invasiv koronar angiografi. Kvinder med vedvarende brystsmerter, men uden obstruktiv IHD, havde værre hjerteresultater end asymptomatiske kvinder. Et år efter indeksevalueringen udviste næsten 40 % af de symptomatiske kvinder vedvarende eller forværrede symptomer. Angina sekundært til myokardieiskæmi kan forekomme hos patienter med ikke-obstruktiv koronararteriesygdom (ANOCA). ANOCA er forbundet med en øget risiko for alvorlige hjertehændelser (MACE) sammenlignet med en asymptomatisk referencepopulation. Som sådan har patienter med ANOCA en høj symptombyrde og nedsat livskvalitet. Koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD) og vasospasme i epikardiale arterier er de to mest almindelige årsager til ANOCA.

En meta-analyse af den samlede forekomst af forskellige fænotyper af ANOCA hos ~6500 patienter rapporterede, at CMD alene forekom hos 23 % af patienterne, koronar spasmer (epicardie eller mikrovaskulær) alene hos 19 %, og CMD og koronar spasmer sammen forekom hos 23 % af patienter. Denne undersøgelse rapporterede også, at kvinder var 1,45 gange mere tilbøjelige til at have CMD end mænd, hvilket indikerer, at ANOCA-symptomer viser sig anderledes på grund af sex. Anerkendelse af kønsforskelle fremhæver behovet for kønsspecifik forskning. Desværre er kvinder fortsat underrepræsenteret i kliniske forsøg med almindelige sygdomme som akut koronarsyndrom (ACS), koronararteriesygdom (CAD) og hjertesvigt.

CMD er defineret som epikardie og/eller mikrovaskulær endotel og/eller ikke-endotel dysfunktion, der begrænser myokardieperfusion, oftest påvist som reduceret koronar flowreserve (CFR). CFR, som beregnes som forholdet mellem hyperæmisk og hvilende absolut myokardieblodstrøm, indikerer myokardiets evne til at øge flow som reaktion på stress eller vasodilatation. Fordi den koronare mikrocirkulation ligger uden for opløsningen af ​​invasiv eller ikke-invasiv koronar angiografi, er direkte undersøgelse af koronar mikrovaskulær funktion nødvendig for at etablere diagnosen CMD.

Positron Emission Tomography (PET) undersøgelser har vist, at selv i visuelt normal PET Myocardial Perfusion Imaging tilføjer nedsat CFR væsentlig prognostisk værdi. Derudover kunne abnormiteter i mikrocirkulationen forklare inducerbar myokardieiskæmi ud over virkningerne af epikardie koronar obstruktion og identificere personer med høj risiko for MACE. Hos patienter med meget lav CFR (>1,6), kvinder viste en højere frekvens af ikke-obstruktiv CAD, hvorimod mænd viste en højere frekvens af svært obstruktiv CAD (P=0,002). En differentiel effekt på resultater mellem kvinder og mænd er noteret hos personer med meget lav CFR (CFR >1,6) (fare estimeret ud fra den lineære interaktion mellem CFR og køn i den endelige model, model P < 0,001, interaktion P=0,04). Højopløsnings CMR stress perfusion billeddannelse kan kvantificere CFR både globalt og mellem endokardiet og epicardiet. En multicenterundersøgelse af 1049 patienter med mistænkt og kendt CAD viste, at lavere myokardiestress myokardieblodgennemstrømning (MBF) og CFR ved CMR perfusionskortlægning var forbundet med død og MACE uafhængigt af andre kliniske risikofaktorer, selv hos patienter med normal kvalitativ perfusion og ingen kendt obstruktiv CAD. Nyligt udviklet in-line automatiseret CMR myokardieperfusionskortlægning har vist sig at være reproducerbar og sammenlignelig med PET og kan nemt kombineres i kliniske arbejdsgange. Normale CFR-områdeværdier i denne undersøgelse er sammenlignelige med tidligere undersøgelser med andre teknikker, der har varieret fra 2,7±0,3 til 4,2±1,0. En tidligere undersøgelse har vist en CFR-tærskel på 2,19 med fremragende specificitet til påvisning af CMD med en sensitivitet på 95 % (95 % CI: 83 % til 99 %), specificitet på 72 % (95 % CI: 52 % til 87 %), nøjagtighed på 85 % (95 % KI: 75 % til 92 %), positiv prædiktiv værdi på 82 % (95 % KI: 72 % til 89 %) og negativ prædiktiv værdi på 91 % (95 % KI: 72 % til 98 %).

De potentielle mekanismer for CMD ser ud til at være heterogene. Den nye sammenhæng mellem inflammation og koronar vasomotion abnormiteter understøttes yderligere af resultaterne af, at koronar vasokonstriktion som reaktion på acetylcholin (ACh) hos patienter med tidlig CAD var større i koronararteriesegmenter med end uden makrofaginfiltration og vasa vasorum proliferation på en additiv måde. hvilket indikerer en vigtig rolle for inflammation og vasa vasorum-proliferation i patogenesen af ​​CAD. Desuden blev signifikante sammenhænge mellem endotel-uafhængig CMD, mange inflammatoriske biomarkører og hjertediastolisk dysfunktion bemærket hos kvinder med angina, men ingen flowbegrænsende koronararteriestenose, hvilket yderligere understøtter rollen af ​​systemisk inflammation i både CMD og HFpEF, samt giver indsigt ind i potentielle mekanismer, der ligger til grund for patofysiologien af ​​HFpEF.

Selvom små forsøg har antydet fordele ved angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere, aspirin og statiner, er der mangel på passende udformede kliniske udfaldsforsøg til at informere evidensbaseret terapeutisk baseret på mekanismestrategier. Natrium-glucose co-transporter 2-hæmmere (SGLT2i), en ny klasse af lægemidler, der er godkendt til behandling af diabetes, har vist sig at have en betydelig indvirkning på kardiovaskulære hændelser. Nylige kliniske forsøg har vist, at SGLT2i reducerer MACE, forhindrer hjertesvigt (HF) indlæggelser. Mange af disse fund var uventede og har stimuleret betydelig mekanistisk forskning for at forbedre forståelsen af ​​denne klasse af lægemidler. Nye anbefalinger foreslår at bruge SGLT2i til symptomatiske patienter med kronisk HF for at reducere hospitalsindlæggelse og kardiovaskulær dødelighed, uanset type 2-diabetes. De nøjagtige underliggende mekanismer, der ligger til grund for disse effekter, forbliver dog stort set ukendte.

I prækliniske modeller af myokardieinfarkt har Dapagliflozin påvist svækkelse af hjertefibrose og forbedret hjertefunktion og ombygning. Ydermere har empagliflozin vist sig at forbedre koronar mikrovaskulær funktion og øge hjertevolumen hos mus, hvilket fremgår af øget koronar blodgennemstrømning og fraktioneret ventrikulær arealændring som vist ved ultralydsbilleddannelse. Prækliniske data har foreslået en række mekanismer, hvormed SGLT2is potentielt kan svække mikrovaskulær og endotel dysfunktion, herunder produktion af nitrogenoxid, oxidativt stress, inflammation, mitokondriefunktion, cellelevedygtighed, ugunstige vasoaktive parakrine faktorer fra fedtvæv, blandt andre. In vivo undersøgelser har dokumenteret, at SGLT2-hæmmere dæmper endoteldysfunktion ved at undertrykke inflammation. Steven et al. rapporterede en reduktion i ekspressionen af ​​inflammatoriske molekyler såsom interferon-y, cyclooxygenase-2 og inducerbar NO-syntase efter SGLT2-hæmning. På lignende måde er Dapagliflozin også rapporteret at reducere flere cirkulerende inflammatoriske markører. Derudover har in vitro undersøgelser rapporteret suppression af TNF α. Tidligere undersøgelser viste, at SGLT2-hæmning reducerede cirkulerende niveauer af C-C-motiv kemokin 2 (CCL2), IL-6 og Tumor Necrosis Factor (TNF)α i ApoEdeficient mus. Imidlertid er virkningen af ​​SGLT2-hæmning på systemiske markører for inflammation ikke blevet vurderet hos mennesker.

BETYDNING OG PÅVIRKNING Kvinders iskæmiske hjertesygdom (IHD) adskiller sig fra mænds, og kvinder har en unik fænotype med mindre forkalkede læsioner og mere ikke-obstruktiv sygdom. Et betydeligt antal patienter med symptomer har ikke obstruktiv koronararteriestenose. Denne tilstand kaldes ANOCA. Patienter med ANOCA har en høj symptombyrde og nedsat livskvalitet. Patienter med ANOCA rapporterer hyppige udeblivelser fra arbejdet og arbejdsbegrænsninger, hvilket tyder på en væsentlig økonomisk indvirkning som rapporteret af gruppen på UVA. En foreslået mekanisme, der bidrager til ANOCA, er CMD. Der er en stigende erkendelse af, at CMD er mere udbredt hos kvinder. Der er ingen randomiserede, kontrollerede udfaldsforsøg, der tester behandlingsstrategier, der er skræddersyet til forskellige veje, som ikke er blevet udført; derfor er de foreslåede undersøgelser i overensstemmelse med et udækket presserende behov for nye nye behandlinger til at målrette mikrocirkulationen, specifikt hos kvinder med mistanke om eller bekræftet iskæmisk hjertesygdom, især når de er unge, som har mindre åreforkalkning end mænd og mindre forekomst af obstruktiv CAD. Måling af myokardieblodstrøm kvantitativt med stress CMR er en særlig ekspertise hos Cardiovascular Imaging Center ved University of Virginia (UVA) og vores forskningsgruppe.

SGLT2i er en klasse af lægemidler, der er godkendt til behandling af diabetes. Imidlertid har de vist sig at gavne kardiovaskulære hændelser betydeligt. Mange af disse fund var uventede og har stimuleret betydelig mekanistisk forskning for at forbedre forståelsen af ​​denne klasse. Nylige undersøgelser viser dog, at mulige mekanismer for kardiovaskulær fordel sandsynligvis ikke er relateret til forbedret glykæmisk kontrol. Disse fordele omfattede reduceret systemisk inflammation. Derfor vil i dette forslag, virkningen af ​​SGLT2i på systemisk inflammation og hvordan det forbedrer koronar mikrovaskulær funktion set i dyremodeller blive undersøgt.

INNOVATION Denne undersøgelse vil fokusere på en ny undersøgelsespopulation og en ny terapi. Kvinder under undersøgelse for myokardieiskæmi er mere tilbøjelige til at have ikke-obstruktiv CAD, og ​​her er CMD relevant. Målretning af symptomatiske kvinder med iskæmi og ikke-obstruktiv CAD er klart et presserende behov. Denne gruppe patienter med et invaliderende problem har også sundhedsudgifter svarende til mange med obstruktiv CAD. CMD har historisk set været underanerkendt og underbehandlet. Derfor har CMD i de senere år skabt betydelig interesse i det kliniske og grundlæggende videnskabelige forskningsmiljø.

Innovativ diagnostisk metode. Traditionelt har den ikke-invasive diagnose af CMD været domineret af PET-billeddannelse. Kvantitativ højopløsnings-CMR til at kvantificere koronar myokardieblodstrøm og myokardieresistens er ved at blive udviklet til at diagnosticere CMD og tilføje en ny yderligere komponent til vores projekt og vil give os mulighed for at udforske en potentiel klinisk indikation for at overvåge mulige behandlinger for CMD.

Innovativ behandlingsmulighed. På nuværende tidspunkt er håndteringsstrategien for patienter med ANOCA og CMD stadig uklar på grund af fraværet af randomiserede forsøg, der sammenligner terapier for at reducere uønskede hjertehændelser, og tilgængelige data er begrænset til kohorteundersøgelser. Der er ingen terapeutiske muligheder specifikt til behandling af CMD. Vores undersøgelse vil teste, om SGLT2i-behandling forbedrer koronar blodgennemstrømning og livskvalitet hos kvinder med ANOCA. Resultater vil også bidrage til at forstå denne nye lægemiddelklasses mekanistiske effekt i mikrovaskulær sygdom og andre større sygdomstilstande såsom insulinresistens.

FORUNDERSØGELSER Højopløselig stress-CMR-værdi i vurderingen af ​​IHD. Undersøgelsesholdet har vist, at myokardieperfusionsbilleddannelse i høj opløsning med helhjertedækning har en god diagnostisk ydeevne med en følsomhed på 84 % (95 % konfidensinterval [CI], 0,60-0,96), specificitet på 81,8 % [95 % CI, 0,59-0,94], og en nøjagtighed på 82 % [0,67-0,92] til at identificere obstruktiv CAD.) Disse data blev præsenteret på Society for Cardiovascular Magnetic Resonance 25th Annual Scientific Sessions i 2022. CMR perfusionsbilleddannelse hos personer med risikofaktorer for CMD med ikke-obstruktiv CAD. Forsøgsholdet har tidligere vist, at myokardieblodstrøm målt ved fuld kvantitativ CMR-perfusionsbilleddannelse er reduceret hos forsøgspersoner med risikofaktorer for CMD med ikke-obstruktiv CAD sammenlignet med raske kontroller. Hos patienter med risikofaktorer for CMD, både CFR (2.21 [1.95, 2.69] vs. 2.93 [2.763.19], p < 0,001) og stress myokardieperfusion (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) blev reduceret sammenlignet med kontroller.

Siden gennemfører en feasibility-undersøgelse, hvor potentielle patienter med ANOCA (NCT05762952) rekrutteres. Foreløbige data viser en tendens til forbedring af CFR efter terapi, reduktion af epikardiet fedtvæv og nedsatte inflammatoriske markører. Desuden er det blevet fastslået, at en makrofaggenereringsprotokol fra PBMC'er fra baselinebesøget af de første tre patienter. Morfologisk er der klare forskelle i størrelse mellem de MCSF-stimulerede og ustimulerede makrofager. Ligeledes har stedet udført enzymbundne immunoassays (ELISA'er) på udskilt TNF- og IL-1β fra disse makrofager efter yderligere stimulering med LPS og ATP og demonstreret, at stimulerede makrofager udskiller meget større mængder af TNF-α og IL-1β (figur 3B-C)

OVERORDNET STUDIEDESIGN Dette enkeltcenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studie er designet til at evaluere koronar flowreserve og livskvalitet efter behandling med SGLT2i sammenlignet med placebo hos symptomatiske kvinder med ikke-obstruktiv CAD (ANOCA) og CMD. Rekrutterede kvinder (n=150 i alt) vil være klinisk stabile, med angina eller tilsvarende symptomer, uden tegn på obstruktiv epikardiel CAD (stenose > 50%) ved invasiv kateterisation eller koronar computertomografi angiografi (CCTA) eller FFR/CT-FFR > 0,8 inden for de foregående to år, og CMD-diagnose defineret ved CFR <2 ved CMR. De vil opfylde de relevante inklusions- og eksklusionskriterier beskrevet i tabel 1. Studiepopulationen vil omfatte patienter både med og uden type 2-diabetes, da fordelene ved SGLT2i ser ud til at være uafhængige af den glykæmiske effekt. Figur 4. Overordnet undersøgelsesdesign. Undersøgelsesdeltagere vil modtage standardbehandling i baggrunden, hvor 75 modtager SGLT2i og 75 modtager placebobehandling i 12 uger. Deltagerne vil gennemgå to stress CMR-undersøgelser, inklusive baseline, 12 uger efter behandling og tre blodprøver ved baseline, seks og 12 uger efter SGLT2i-behandling. Alle 150 deltagere vil gennemgå spørgeskemaer for at måle livskvalitet ved hjælp af følgende spørgeskemaer: Risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom hos kvinder, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose dyspnø score, GAD 7 , og PHQ8-målinger ved baseline, 6 uger og 12 uger efter behandling.

Efter berettigelsesscreening, informeret samtykke og randomiseringsprocedurer af undersøgelsesteamet, vil deltagerne følge op efter 6 og 12 uger og andre tests som beskrevet senere i protokollen.