Onderzoek gericht op myocardiale perfusie en symptoomverlichting bij vrouwen met SGLT2-remmers (STRONG) (STRONG)

Hartziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak onder vrouwen en mannen. Uit het door de NIH-NHLBI gesponsorde Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE)-onderzoek bleek dat meer dan 50% van de vrouwen met angina pectoris geen of minimale coronaire hartziekte (CAD) had op invasieve coronaire angiografie. Vrouwen met aanhoudende pijn op de borst maar zonder obstructieve IHD hadden slechtere cardiale uitkomsten dan asymptomatische vrouwen. Een jaar na de indexevaluatie vertoonde bijna 40% van de symptomatische vrouwen aanhoudende of verergerende symptomen. Angina pectoris secundair aan myocardiale ischemie kan optreden bij patiënten met niet-obstructieve coronaire hartziekte (ANOCA). ANOCA wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op ernstige cardiale voorvallen (MACE) vergeleken met een asymptomatische referentiepopulatie. Als zodanig hebben patiënten met ANOCA een hoge symptoomlast en een verminderde kwaliteit van leven. Coronaire microvasculaire disfunctie (CMD) en vasospasme van de epicardiale slagaders zijn de twee meest voorkomende oorzaken van ANOCA.

Een meta-analyse van de totale prevalentie van verschillende fenotypes van ANOCA bij ~6500 patiënten meldde dat alleen CMD voorkwam bij 23% van de patiënten, alleen coronaire spasmen (epicardiaal of microvasculair) bij 19%, en CMD en coronaire spasmen samen voorkwamen bij 23%. van patiënten. Deze studie rapporteerde ook dat vrouwen 1,45 keer meer kans hadden op CMD dan mannen, wat aangeeft dat ANOCA-symptomen zich anders manifesteren als gevolg van seks. Erkenning van sekseverschillen accentueert de noodzaak van seksespecifiek onderzoek. Helaas blijven vrouwen ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken naar veel voorkomende ziekten zoals acuut coronair syndroom (ACS), coronaire hartziekte (CAD) en hartfalen.

CMD wordt gedefinieerd als epicardiale en/of microvasculaire endotheliale en/of niet-endotheliale disfunctie die de myocardiale perfusie beperkt, meestal gedetecteerd als verminderde coronaire flowreserve (CFR). CFR, berekend als de verhouding tussen de hyperemische en de absolute myocardiale bloedstroom in rust, geeft het vermogen van het myocardium aan om de bloedstroom te verhogen als reactie op stress of vasodilatatie. Omdat de coronaire microcirculatie de resolutie van invasieve of niet-invasieve coronaire angiografie te boven gaat, is directe ondervraging van de coronaire microvasculaire functie noodzakelijk om de diagnose van CMD vast te stellen.

Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoeken hebben aangetoond dat zelfs bij visueel normale PET-myocardiale perfusiebeeldvorming een verminderde CFR een essentiële prognostische waarde toevoegt. Bovendien zouden afwijkingen in de microcirculatie induceerbare myocardischemie kunnen verklaren die verder gaat dan de effecten van epicardiale coronaire obstructie en personen met een hoog risico op MACE kunnen identificeren. Bij patiënten met een zeer lage CFR (>1,6), vrouwen vertoonden een hogere frequentie van niet-obstructieve CAD, terwijl mannen een hogere frequentie van ernstig obstructieve CAD vertoonden (P = 0,002). Er wordt een verschillend effect op de uitkomsten tussen vrouwen en mannen opgemerkt bij personen met een zeer lage CFR (CFR >1,6). (gevaar geschat op basis van de lineaire interactie van CFR en geslacht in het uiteindelijke model, model P <0,001, interactie P=0,04). CMR-stressperfusiebeeldvorming met hoge resolutie kan CFR zowel globaal als tussen het endocardium en het epicardium kwantificeren. Een multicenter onderzoek onder 1049 patiënten met vermoedelijke en bekende CAD toonde aan dat lagere myocardiale stress, myocardiale bloedstroom (MBF) en CFR door CMR-perfusiekartering geassocieerd waren met overlijden en MACE, onafhankelijk van andere klinische risicofactoren, zelfs bij patiënten met normale kwalitatieve perfusie en geen bekende obstructieve CAD. Recent ontwikkelde in-line geautomatiseerde CMR-myocardiale perfusiekartering is reproduceerbaar en vergelijkbaar gebleken met PET, en kan eenvoudig worden gecombineerd in klinische workflows. De normale CFR-bereikwaarden in dit onderzoek zijn vergelijkbaar met eerdere onderzoeken met andere technieken die varieerden van 2,7 ± 0,3 tot 4,2 ± 1,0. Een eerder onderzoek heeft een CFR-drempel van 2,19 aangetoond met uitstekende specificiteit voor het detecteren van CMD met een gevoeligheid van 95% (95% BI: 83% tot 99%), specificiteit van 72% (95% BI: 52% tot 87%), nauwkeurigheid van 85% (95% BI: 75% tot 92%), positief voorspellende waarde van 82% (95% BI: 72% tot 89%) en negatief voorspellende waarde van 91% (95% BI: 72% tot 98 %).

De potentiële mechanismen van CMD lijken heterogeen te zijn. Het nieuwe verband tussen ontstekingen en coronaire vaatbewegingsafwijkingen wordt verder ondersteund door de bevindingen dat coronaire vasoconstrictie als reactie op acetylcholine (ACh) bij patiënten met vroege CAD groter was in kransslagadersegmenten met dan zonder macrofaaginfiltratie en vasa vasorum-proliferatie op een additieve manier. wat wijst op een belangrijke rol van ontsteking en vasa vasorum-proliferatie in de pathogenese van CAD. Bovendien werden significante associaties tussen endotheel-onafhankelijke CMD, veel inflammatoire biomarkers en cardiale diastolische disfunctie opgemerkt bij vrouwen met angina, maar zonder stroombeperkende kransslagaderstenose, wat de rol van systemische ontsteking in zowel CMD als HFpEF verder ondersteunt, en ook inzichten verschaft. naar mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan de pathofysiologie van HFpEF.

Hoewel kleine onderzoeken voordelen hebben gesuggereerd van angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers, aspirine en statines, is er een gebrek aan adequaat ontworpen klinische uitkomstonderzoeken om evidence-based therapieën op basis van mechanismestrategieën te informeren. Van natriumglucose-cotransporter 2-remmers (SGLT2i), een nieuwe klasse geneesmiddelen die is goedgekeurd voor de behandeling van diabetes, is aangetoond dat ze een significante invloed hebben op cardiovasculaire gebeurtenissen. Recente klinische onderzoeken hebben aangetoond dat SGLT2i MACE vermindert en ziekenhuisopnames voor hartfalen (HF) voorkomt. Veel van deze bevindingen waren onverwacht en hebben substantieel mechanistisch onderzoek gestimuleerd om het begrip van deze klasse geneesmiddelen te verbeteren. Nieuwe aanbevelingen suggereren het gebruik van SGLT2i bij symptomatische patiënten met chronische HF om ziekenhuisopnames en cardiovasculaire mortaliteit te verminderen, ongeacht type 2 diabetes. De exacte onderliggende mechanismen die aan deze effecten ten grondslag liggen, blijven echter grotendeels onbekend.

In preklinische modellen van myocardinfarct heeft Dapagliflozine een verzwakking van cardiale fibrose en een verbeterde hartfunctie en -hermodellering aangetoond. Bovendien is aangetoond dat empagliflozine de coronaire microvasculaire functie verbetert en het hartminuutvolume bij muizen verhoogt, zoals blijkt uit een verhoogde coronaire bloedstroom en fractionele verandering van het ventriculaire gebied, zoals aangetoond door middel van echografie. Preklinische gegevens hebben een verscheidenheid aan mechanismen voorgesteld waarmee SGLT2is mogelijk microvasculaire en endotheeldisfunctie kan verzwakken, waaronder onder meer de productie van stikstofmonoxide, oxidatieve stress, ontstekingen, mitochondriale functie, cellevensvatbaarheid en ongunstige vasoactieve paracriene factoren uit vetweefsel. In vivo studies hebben gedocumenteerd dat SGLT2-remmers endotheliale dysfunctie verzwakken door ontstekingen te onderdrukken. Steven et al. rapporteerden een vermindering in de expressie van ontstekingsmoleculen zoals interferon-γ, cyclo-oxygenase-2 en induceerbare NO-synthase na remming van SGLT2. Op een vergelijkbare manier wordt ook gerapporteerd dat Dapagliflozine verschillende circulerende ontstekingsmarkers vermindert. Bovendien hebben in vitro onderzoeken onderdrukking van TNF α gerapporteerd. Eerdere studies hebben aangetoond dat remming van SGLT2 de circulerende niveaus van C-C-motief chemokine 2 (CCL2), IL-6 en Tumor Necrosis Factor (TNF) α in ApoEdeficiënte muizen verlaagde. De impact van SGLT2-remming op systemische markers van ontsteking is echter niet bij mensen beoordeeld.

BELANG EN IMPACT De ischemische hartziekte bij vrouwen (IHD) verschilt van die bij mannen, en vrouwen hebben een uniek fenotype van minder verkalkte laesies en meer niet-obstructieve ziekten. Een aanzienlijk aantal patiënten met symptomen heeft geen obstructieve stenose van de kransslagader. Deze aandoening wordt ANOCA genoemd. Patiënten met ANOCA hebben een hoge symptoomlast en een verminderde kwaliteit van leven. Patiënten met ANOCA rapporteren vaak gemiste tijd op het werk en werkbeperkingen, wat duidt op een substantiële economische impact, zoals gerapporteerd door de groep bij UVA. Een voorgesteld mechanisme dat bijdraagt ​​aan ANOCA is CMD. Er wordt steeds meer erkend dat CMD vaker voorkomt bij vrouwen. Er zijn geen gerandomiseerde, gecontroleerde uitkomststudies die behandelingsstrategieën testen die zijn afgestemd op verschillende trajecten en die niet zijn uitgevoerd; daarom zijn de voorgestelde onderzoeken consistent met een onvervulde dringende behoefte aan nieuwe nieuwe therapieën die zich richten op de microcirculatie, met name bij vrouwen met een vermoedelijke of bevestigde ischemische hartziekte, vooral als ze jong zijn, die minder atherosclerose hebben dan mannen en minder vaak obstructieve CAD hebben. Het kwantitatief meten van de myocardiale bloedstroom met stress-CMR is een bijzondere expertise van het Cardiovascular Imaging Center van de Universiteit van Virginia (UVA) en onze onderzoeksgroep.

SGLT2i is een klasse geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van diabetes. Er is echter aangetoond dat ze cardiovasculaire gebeurtenissen aanzienlijk ten goede komen. Veel van deze bevindingen waren onverwacht en hebben substantieel mechanistisch onderzoek gestimuleerd om het begrip van deze klasse te verbeteren. Recente onderzoeken tonen echter aan dat het onwaarschijnlijk is dat mogelijke mechanismen van cardiovasculair voordeel verband houden met een verbeterde glykemische controle. Deze voordelen omvatten verminderde systemische ontstekingen. Daarom zal in dit voorstel de impact van SGLT2i op systemische ontstekingen en hoe het de coronaire microvasculaire functie verbetert, zoals gezien in diermodellen, worden bestudeerd.

INNOVATIE Deze studie zal zich richten op een nieuwe onderzoekspopulatie en een nieuwe therapie. Vrouwen bij wie onderzoek wordt gedaan naar myocardiale ischemie hebben een grotere kans op niet-obstructieve CAD, en hier is CMD relevant. Het richten van symptomatische vrouwen met ischemie en niet-obstructieve CAD is duidelijk een dringende behoefte. Deze groep patiënten met een invaliderend probleem heeft ook gezondheidszorgkosten die vergelijkbaar zijn met die van velen met obstructieve CAD. CMD wordt historisch gezien onderkend en onderbehandeld. Dienovereenkomstig heeft CMD de afgelopen jaren aanzienlijke belangstelling gegenereerd in de klinische en fundamentele wetenschappelijke onderzoeksgemeenschap.

Innovatieve diagnostische methode. Traditioneel wordt de niet-invasieve diagnose van CMD gedomineerd door PET-beeldvorming. Kwantitatieve CMR met hoge resolutie om de coronaire myocardiale bloedstroom en myocardiale weerstand te kwantificeren worden ontwikkeld om CMD te diagnosticeren en een nieuwe aanvullende component aan ons project toe te voegen en ons in staat te stellen een potentiële klinische indicatie te onderzoeken om mogelijke therapieën voor CMD te monitoren.

Innovatieve behandeloptie. Op dit moment blijft de behandelstrategie voor patiënten met ANOCA en CMD onduidelijk vanwege het ontbreken van gerandomiseerde onderzoeken waarin therapieën worden vergeleken om nadelige cardiale voorvallen te verminderen, en de beschikbare gegevens zijn beperkt tot cohortstudies. Er zijn geen therapeutische opties specifiek om CMD te behandelen. Onze studie zal testen of SGLT2i-therapie de coronaire bloedstroom en kwaliteit van leven verbetert bij vrouwen met ANOCA. De resultaten zullen ook bijdragen aan het begrijpen van het mechanistische effect van deze nieuwe klasse geneesmiddelen op microvasculaire ziekten en andere belangrijke ziektetoestanden zoals insulineresistentie.

VOORBEREIDENDE STUDIES Stress-CMR-waarde met hoge resolutie bij de beoordeling van IHD. Het onderzoeksteam heeft aangetoond dat myocardiale perfusiebeeldvorming met hoge resolutie en dekking van het hele hart goede diagnostische prestaties levert met een gevoeligheid van 84% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,60-0,96). specificiteit van 81,8% [95% BI, 0,59-0,94], en nauwkeurigheid van 82% [0,67-0,92] bij het identificeren van obstructieve CAD.) Deze gegevens werden gepresenteerd tijdens de 25e jaarlijkse wetenschappelijke sessies van de Society for Cardiovascular Magnetic Resonance in 2022. CMR-perfusiebeeldvorming bij personen met risicofactoren voor CMD met niet-obstructieve CAD. Het onderzoeksteam heeft eerder aangetoond dat de myocardiale bloedstroom gemeten door volledig kwantitatieve CMR-perfusiebeeldvorming verminderd is bij proefpersonen met risicofactoren voor CMD met niet-obstructieve CAD in vergelijking met gezonde controles. Bij patiënten met risicofactoren voor CMD waren zowel CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) en stress-myocardperfusie (2,65 ± 0,62 ml/min/g, versus 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) waren verminderd in vergelijking met controles.

De site voert een haalbaarheidsstudie uit waarbij potentiële patiënten met ANOCA (NCT05762952) worden gerekruteerd. Voorlopige gegevens tonen een trend aan in de richting van verbetering van CFR na therapie, vermindering van epicardiaal vetweefsel en verminderde ontstekingsmarkers. Bovendien is vastgesteld dat er een macrofaaggeneratieprotocol van PBMC's bestaat vanaf het basisbezoek van de eerste drie patiënten. Morfologisch gezien zijn er duidelijke verschillen in grootte tussen de door MCSF gestimuleerde en niet-gestimuleerde macrofagen. Op dezelfde manier heeft de locatie enzymgekoppelde immunoassays (ELISA's) uitgevoerd op uitgescheiden TNF- en IL-1β uit deze macrofagen na aanvullende stimulatie met LPS en ATP en aangetoond dat gestimuleerde macrofagen veel grotere hoeveelheden TNF-α en IL-1β uitscheiden (figuur 1). 3B-C)

ALGEMENE ONDERZOEKSONTWERP Deze single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie is bedoeld om de coronaire flowreserve en de kwaliteit van leven na therapie met SGLT2i te evalueren in vergelijking met placebo bij symptomatische vrouwen met niet-obstructieve CAD (ANOCA) en CMD. De gerekruteerde vrouwen (n=150 totaal) zullen klinisch stabiel zijn, met angina of gelijkwaardige symptomen, zonder bewijs van obstructieve epicardiale CAD (stenose > 50%) door invasieve katheterisatie of coronaire computertomografie-angiografie (CCTA) of FFR/CT-FFR > 0,8 in de voorgaande twee jaar, en CMD-diagnose gedefinieerd door CFR <2 door CMR. Zij zullen voldoen aan de toepasselijke inclusie- en exclusiecriteria zoals beschreven in Tabel 1. De onderzoekspopulatie zal zowel patiënten met als zonder diabetes type 2 omvatten, omdat de voordelen van SGLT2i onafhankelijk lijken te zijn van het glycemische effect. Figuur 4. Algehele onderzoeksopzet. Deelnemers aan het onderzoek krijgen achtergrondzorg, waarbij 75 patiënten SGLT2i krijgen en 75 een placebobehandeling gedurende 12 weken. Deelnemers zullen twee stress-CMR-onderzoeken ondergaan, inclusief baseline, 12 weken na de behandeling, en drie bloedafnames bij baseline, zes en twaalf weken na de SGLT2i-behandeling. Alle 150 deelnemers zullen vragenlijsten ondergaan om de kwaliteit van leven te meten met behulp van de volgende vragenlijsten: Risicofactoren van hart- en vaatziekten bij vrouwen, EQ-5D-3L, Duke Activity Status Inventory, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina Questionnaires, Rose dyspnea score, GAD 7 en PHQ8-statistieken bij aanvang, 6 weken en 12 weken na de behandeling.

Na screening op geschiktheid, geïnformeerde toestemming en randomisatieprocedures door het onderzoeksteam, zullen de deelnemers na 6 en 12 weken vervolgonderzoek doen, zoals verderop in het protocol beschreven.