Tutkimus sydänlihaksen perfuusioon ja oireiden lievitykseen naisilla, joilla on SGLT2-estäjiä (STRONG) (STRONG)

Sydänsairaus on naisten ja miesten yleisin kuolinsyy. NIH-NHLBI:n sponsoroimassa WISE-tutkimuksessa yli 50 %:lla angina pectorista kärsivistä naisista todettiin joko ei lainkaan tai vain vähän sepelvaltimotautia (CAD) invasiivisessa sepelvaltimon angiografiassa. Naisilla, joilla oli jatkuvaa rintakipua, mutta joilla ei ollut obstruktiivista IHD:tä, sydänsairaus oli huonompi kuin oireettomilla naisilla. Vuosi indeksiarvioinnin jälkeen lähes 40 %:lla oireellisista naisista esiintyi pysyviä tai pahenevia oireita. Sydänlihasiskemian aiheuttama sekundaarinen angina pectoris voi esiintyä ei-obstruktiivista sepelvaltimotautia (ANOCA) sairastavilla potilailla. ANOCA liittyy suurentuneeseen suurten haitallisten sydäntapahtumien (MACE) riskiin verrattuna oireettomaan vertailupopulaatioon. Sellaisenaan ANOCA-potilailla on korkea oiretaakka ja heikentynyt elämänlaatu. Sepelvaltimon mikrovaskulaarinen toimintahäiriö (CMD) ja epikardiaalisten valtimoiden vasospasmi ovat kaksi yleisintä ANOCA:n syytä.

ANOCA:n eri fenotyyppien kokonaisesiintyvyyden meta-analyysi noin 6 500 potilaalla raportoi, että CMD:tä esiintyi yksinään 23 %:lla potilaista, pelkästään sepelvaltimon spasmia (epikardiaalinen tai mikrovaskulaarinen) 19 %:lla ja CMD ja sepelvaltimon kouristukset yhdessä esiintyivät 23 %:lla potilaista. potilaista. Tämä tutkimus raportoi myös, että naisilla oli 1,45 kertaa todennäköisemmin CMD kuin miehillä, mikä osoittaa, että ANOCA-oireet ilmenevät eri tavalla sukupuolen vuoksi. Sukupuolierojen tunnistaminen korostaa sukupuolikohtaisen tutkimuksen tarvetta. Valitettavasti naiset ovat edelleen aliedustettuina yleisten sairauksien, kuten akuutin sepelvaltimotaudin (ACS), sepelvaltimotaudin (CAD) ja sydämen vajaatoiminnan kliinisissä tutkimuksissa.

CMD määritellään epikardiaaliseksi ja/tai mikrovaskulaariseksi endoteeli- ja/tai ei-endoteliaaliseksi toimintahäiriöksi, joka rajoittaa sydänlihaksen perfuusiota ja joka useimmiten havaitaan vähentyneenä sepelvaltimon virtausreservinä (CFR). CFR, joka lasketaan hyperemisen ja levossa olevan absoluuttisen sydänlihaksen verenvirtauksen suhteena, osoittaa sydänlihaksen kyvyn lisätä virtausta vasteena stressiin tai vasodilataatioon. Koska sepelvaltimon mikroverenkierto ylittää invasiivisen tai ei-invasiivisen sepelvaltimon angiografian resoluution, sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toiminnan suora kysely on tarpeen CMD-diagnoosin määrittämiseksi.

Positroniemissiotomografia (PET) -tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa visuaalisesti normaalissa PET-sydänlihaksen perfuusiokuvauksessa heikentynyt CFR lisää oleellista ennustearvoa. Lisäksi poikkeavuudet mikroverenkierrossa voisivat selittää indusoituvan sydänlihaksen iskemian epikardiaalisen sepelvaltimotukoksen vaikutusten lisäksi ja tunnistaa henkilöt, joilla on korkea MACE-riski. Potilailla, joilla on erittäin alhainen CFR (> 1,6), naisilla esiintyi useammin ei-obstruktiivista sepelvaltimotautia, kun taas miehillä vakavasti obstruktiivista sepelvaltimotautia (P = 0,002). Erilainen vaikutus tuloksiin naisten ja miesten välillä havaitaan henkilöillä, joilla on erittäin alhainen CFR (CFR > 1,6) (vaara arvioitu CFR:n ja sukupuolen lineaarisesta vuorovaikutuksesta lopullisessa mallissa, malli P < 0,001, vuorovaikutus P=0,04). Korkearesoluutioinen CMR-stressiperfuusiokuvaus voi kvantifioida CFR:n sekä maailmanlaajuisesti että endokardiumin ja epikardiumin välillä. Monikeskustutkimus, johon osallistui 1049 potilasta, joilla epäillään ja tiedettiin CAD:tä, osoitti, että alhaisempi sydänlihaksen stressin aiheuttama sydänlihaksen verenvirtaus (MBF) ja CFR CMR-perfuusiokartoituksen mukaan liittyivät kuolemaan ja MACE:hen riippumatta muista kliinisistä riskitekijöistä, jopa potilailla, joilla oli normaali laadullinen perfuusio ja ei tunnettua obstruktiivista CAD:tä. Äskettäin kehitetyn automaattisen CMR-sydänlihaksen perfuusiokartoituksen on osoitettu olevan toistettavissa ja vertailukelpoinen PET:n kanssa, ja se voidaan helposti yhdistää kliinisiin työnkulkuihin. Normaalit CFR-aluearvot tässä tutkimuksessa ovat verrattavissa aikaisempiin tutkimuksiin muilla tekniikoilla, jotka ovat vaihdelleet välillä 2,7±0,3-4,2±1,0. Aikaisempi tutkimus on osoittanut CFR-kynnysarvoksi 2,19 erinomaisella spesifisyydellä CMD:n havaitsemiseksi herkkyydellä 95 % (95 % CI: 83 % - 99 %), spesifisyydellä 72 % (95 % CI: 52 % - 87 %), tarkkuus 85 % (95 % CI: 75 % - 92 %), positiivinen ennustearvo 82 % (95 % CI: 72 % - 89 %) ja negatiivinen ennustearvo 91 % (95 % CI: 72 % - 98 %).

CMD:n mahdolliset mekanismit näyttävät olevan heterogeenisiä. Tulehduksen ja sepelvaltimon verisuonihäiriöiden välistä uutta yhteyttä tukevat edelleen havainnot, joiden mukaan sepelvaltimon vasokonstriktio vasteena asetyylikoliinille (ACh) potilailla, joilla oli varhainen CAD, oli suurempi sepelvaltimosegmenteissä, joissa oli makrofagien infiltraatiota ja vasa vasorum -proliferaatiota additiivisella tavalla kuin ilman sitä. mikä osoittaa tulehduksen ja vasa vasorum -proliferaation tärkeän roolin CAD:n patogeneesissä. Lisäksi merkittäviä assosiaatioita endoteelistä riippumattoman CMD:n, monien tulehduksellisten biomarkkerien ja sydämen diastolisen toimintahäiriön välillä havaittiin naisilla, joilla oli angina pectoris, mutta ei virtausta rajoittavaa sepelvaltimostenoosia, mikä tukee entisestään systeemisen tulehduksen roolia sekä CMD:ssä että HFpEF:ssä ja tarjoaa oivalluksia. mahdollisiin mekanismeihin, jotka ovat HFpEF:n patofysiologian taustalla.

Vaikka pienet tutkimukset ovat ehdottaneet etuja angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjistä, aspiriinista ja statiineista, ei ole riittävästi suunniteltuja kliinisiä tulostutkimuksia, jotka antaisivat tietoa näyttöön perustuvista mekanismistrategioista. Natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n estäjillä (SGLT2i), uudella diabeteksen hoitoon hyväksytyllä lääkeaineryhmällä, on osoitettu olevan merkittävä vaikutus sydän- ja verisuonitapahtumiin. Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SGLT2i vähentää MACE:tä ja estää sydämen vajaatoiminnan (HF) sairaalahoitoja. Monet näistä löydöistä olivat odottamattomia, ja ne ovat edistäneet merkittävää mekanistista tutkimusta tämän lääkeluokan ymmärtämisen parantamiseksi. Uudet suositukset ehdottavat SGLT2i:n käyttöä kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla oireellisilla potilailla sairaalahoidon ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden vähentämiseksi tyypin 2 diabeteksesta riippumatta. Näiden vaikutusten taustalla olevat tarkat mekanismit ovat kuitenkin suurelta osin tuntemattomia.

Sydäninfarktin prekliinisissä malleissa dapagliflotsiini on osoittanut sydänfibroosin heikkenemistä ja parantanut sydämen toimintaa ja uudelleenmuodostumista. Lisäksi empagliflotsiinin on osoitettu parantavan sepelvaltimon mikrovaskulaarista toimintaa ja lisäävän sydämen minuuttitilavuutta hiirillä, mikä on osoituksena lisääntyneestä sepelvaltimon verenkierrosta ja murto-osista kammion pinta-alan muutoksesta, kuten ultraäänikuvaus osoittaa. Prekliiniset tiedot ovat ehdottaneet erilaisia ​​mekanismeja, joilla SGLT2is voi mahdollisesti heikentää mikrovaskulaarisia ja endoteelin toimintahäiriöitä, mukaan lukien typpioksidin tuotanto, oksidatiivinen stressi, tulehdus, mitokondrioiden toiminta, solujen elinkyky, haitalliset vasoaktiiviset parakriiniset tekijät rasvakudoksesta, mm. In vivo -tutkimukset ovat dokumentoineet, että SGLT2-estäjät heikentävät endoteelin toimintahäiriötä estämällä tulehdusta. Steven et ai. raportoivat tulehduksellisten molekyylien, kuten interferoni-y:n, syklo-oksigenaasi-2:n ja indusoituvan NO-syntaasin, ilmentymisen vähentymisestä SGLT2-estämisen jälkeen. Samalla tavalla dapagliflotsiinin on myös raportoitu vähentävän useita kiertäviä tulehdusmarkkereita. Lisäksi in vitro -tutkimukset ovat raportoineet TNF-a:n suppressiosta. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että SGLT2:n esto alensi C-C-motiivin kemokiini 2:n (CCL2), IL-6:n ja tuumorinekroositekijän (TNF)α:n tasoja ApoEdeficient-hiirissä. SGLT2:n eston vaikutusta tulehduksen systeemisiin markkereihin ei kuitenkaan ole arvioitu ihmisillä.

MERKITYS JA VAIKUTUS Naisten iskeeminen sydänsairaus (IHD) eroaa miesten, ja naisilla on ainutlaatuinen fenotyyppi vähemmän kalkkeutuneista leesioista ja enemmän ei-obstruktiivisista sairauksista. Merkittävällä osalla potilaista, joilla on oireita, ei ole ahtauttavaa sepelvaltimon ahtautta. Tätä tilaa kutsutaan nimellä ANOCA. ANOCA-potilailla on korkea oiretaakka ja heikentynyt elämänlaatu. ANOCA-potilaat raportoivat usein työstä poissaoloista ja työn rajoituksista, mikä viittaa huomattaviin taloudellisiin vaikutuksiin, kuten UVA:n ryhmä raportoi. Yksi ehdotettu ANOCA:ta edistävä mekanismi on CMD. Yhä enemmän tunnustetaan, että CMD on yleisempää naisilla. Ei ole olemassa satunnaistettuja, kontrolloituja tulostutkimuksia, joissa testataan eri hoitoreittejä varten räätälöityjä hoitostrategioita, joita ei ole suoritettu; siksi ehdotetut tutkimukset ovat sopusoinnussa tyydyttämättömän kiireellisen tarpeen kanssa uusille uusille hoitomuodoille, jotka kohdistuvat mikroverenkiertoon, erityisesti naisilla, joilla on epäilty tai vahvistettu iskeeminen sydänsairaus, erityisesti nuorilla, joilla on vähemmän ateroskleroosia kuin miehillä ja vähemmän ahtauttavaa sepelvaltimotautia. Sydänlihaksen verenvirtauksen kvantitatiivinen mittaaminen stressi-CMR:llä on Virginian yliopiston (UVA) Cardiovascular Imaging Centerin ja tutkimusryhmämme erityisosaamista.

SGLT2i on diabeteksen hoitoon hyväksyttyjen lääkkeiden luokka. Niiden on kuitenkin osoitettu hyödyttävän sydän- ja verisuonitapahtumia merkittävästi. Monet näistä löydöistä olivat odottamattomia ja ovat kannustaneet merkittävää mekanistista tutkimusta tämän luokan ymmärtämisen parantamiseksi. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että mahdolliset kardiovaskulaariset hyödyt eivät todennäköisesti liity parantuneeseen verensokerin hallintaan. Näihin etuihin sisältyi systeemisen tulehduksen väheneminen. Siksi tässä ehdotuksessa tutkitaan SGLT2i:n vaikutusta systeemiseen tulehdukseen ja sitä, kuinka se parantaa eläinmalleissa havaittua sepelvaltimoiden mikrovaskulaarista toimintaa.

INNOVAATIO Tämä tutkimus keskittyy uuteen tutkimuspopulaatioon ja uuteen terapiaan. Naisilla, joita tutkitaan sydänlihasiskemian vuoksi, on todennäköisemmin ei-obstruktiivinen CAD, ja tässä CMD on merkityksellinen. Oireisiin naisiin, joilla on iskemia ja ei-obstruktiivinen CAD, kohdistaminen on selkeästi kiireellinen tarve. Tämä potilasryhmä, jolla on vammauttava ongelma, aiheuttaa myös samanlaisia ​​terveydenhuoltokustannuksia kuin monille obstruktiivisen CAD:n potilaille. CMD on historiallisesti ollut alitunnustettu ja alihoidettu. Näin ollen CMD on viime vuosina herättänyt huomattavaa kiinnostusta kliinisen ja perustieteen tutkimusyhteisössä.

Innovatiivinen diagnostinen menetelmä. Perinteisesti PET-kuvantaminen on hallinnut CMD:n non-invasiivista diagnoosia. Kvantitatiivisia korkearesoluutioisia CMR-menetelmiä sepelvaltimon verenvirtauksen ja sydänlihaksen resistenssin kvantifioimiseksi kehitetään CMD:n diagnosoimiseksi ja uuden lisäkomponentin lisäämiseksi projektiimme, ja sen avulla voimme tutkia mahdollista kliinistä indikaatiota CMD:n mahdollisten hoitojen seuraamiseksi.

Innovatiivinen hoitovaihtoehto. Tällä hetkellä ANOCA- ja CMD-potilaiden hoitostrategia on edelleen epäselvä, koska ei ole tehty satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrattaisiin hoitoja haitallisten sydäntapahtumien vähentämiseksi, ja saatavilla olevat tiedot rajoittuvat kohorttitutkimuksiin. Erityisesti CMD:n hoitoon ei ole olemassa terapeuttisia vaihtoehtoja. Tutkimuksemme testaa, parantaako SGLT2i-hoito sepelvaltimoverenkiertoa ja elämänlaatua naisilla, joilla on ANOCA. Tulokset auttavat myös ymmärtämään tämän uuden lääkeluokan mekaanisen vaikutuksen mikrovaskulaarisissa sairauksissa ja muissa merkittävissä sairaustiloissa, kuten insuliiniresistenssissä.

ALKUTUTKIMUKSET Korkean erotuskyvyn stressi-CMR-arvo IHD:n arvioinnissa. Tutkimusryhmä on osoittanut, että korkearesoluutioisella sydänlihaksen perfuusiokuvauksella, joka kattaa koko sydämen, on hyvä diagnostinen suorituskyky 84 %:n herkkyydellä (95 %:n luottamusväli [CI], 0,60-0,96), spesifisyys 81,8 % [95 % CI, 0,59-0,94], ja tarkkuus 82 % [0,67-0,92] obstruktiivisen CAD:n tunnistamisessa.) Nämä tiedot esiteltiin Society for Cardiovascular Magnetic Resonance 25. vuosittaisessa tieteellisessä istunnossa vuonna 2022. CMR-perfuusiokuvaus henkilöillä, joilla on ei-obstruktiivisen CAD:n riskitekijöitä. Tutkimusryhmä on aiemmin osoittanut, että täysin kvantitatiivisella CMR-perfuusiokuvauksella mitattu sydänlihaksen verenvirtaus on heikentynyt potilailla, joilla on ei-obstruktiivisen CAD:n riskitekijöitä terveisiin kontrolleihin verrattuna. Potilailla, joilla on CMD:n riskitekijöitä, CFR (2,21 [1,95, 2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) ja stressisydänperfuusio (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) vähenivät verrokkeihin verrattuna.

Sivusto tekee toteutettavuustutkimusta, jossa rekrytoidaan ANOCA-potilaita (NCT05762952). Alustavat tiedot osoittavat, että CFR paranee hoidon jälkeen, epikardiaalisen rasvakudoksen väheneminen ja tulehdusmerkkiaineiden väheneminen. Lisäksi on todettu, että makrofagien generointiprotokolla PBMC:istä kolmen ensimmäisen potilaan lähtötilanteen käynnistä. Morfologisesti MCSF-stimuloitujen ja stimuloimattomien makrofagien välillä on selkeitä kokoeroja. Samoin paikka on suorittanut entsyymi-immunologisia määrityksiä (ELISA) näistä makrofageista eritetylle TNF- ja IL-1β:lle lisästimulaation jälkeen LPS:llä ja ATP:llä ja osoittanut, että stimuloidut makrofagit erittävät paljon suurempia määriä TNF-α:aa ja IL-1β:a (kuva 3B-C)

TUTKIMUKSEN YLEINEN SUUNNITTELU Tämä yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus on suunniteltu arvioimaan sepelvaltimon virtausreserviä ja elämänlaatua SGLT2i-hoidon jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen oireellisilla naisilla, joilla on ei-obstruktiivinen CAD (ANOCA) ja CMD. Rekrytoidut naiset (yhteensä n = 150) ovat kliinisesti vakaita, heillä on angina pectoris tai vastaavat oireet, joilla ei ole merkkejä obstruktiivisesta epikardiaalisesta CAD:sta (stenoosi > 50 %) invasiivisen katetroin tai sepelvaltimon tietokonetomografian angiografian (CCTA) tai FFR/CT-FFR:n avulla. 0,8 kahden edellisen vuoden aikana ja CMR-diagnoosi CFR <2. Ne täyttävät asianmukaiset taulukossa 1 esitetyt sisällyttämistä ja poissulkemista koskevat kriteerit. Tutkimuspopulaatio sisältää sekä tyypin 2 diabetesta sairastavia että ei-potilaita, koska SGLT2i:n hyödyt näyttävät olevan riippumattomia glykeemisestä vaikutuksesta. Kuva 4. Kokonaistutkimuksen suunnittelu. Tutkimukseen osallistuneet saavat taustahoitoa, 75 saa SGLT2i:tä ja 75 lumelääkettä 12 viikon ajan. Osallistujille tehdään kaksi stressi-CMR-tutkimusta, mukaan lukien lähtötilanne, 12 viikkoa hoidon jälkeen ja kolme verenottoa lähtötilanteessa, kuuden ja 12 viikon kohdalla SGLT2i-hoidon jälkeen. Kaikille 150 osallistujalle suoritetaan kyselylomakkeita elämänlaadun mittaamiseksi seuraavilla kyselylomakkeilla: Naisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijät, EQ-5D-3L, Duken aktiivisuustilasto, Modified Morisky Medicine Scale, Seattle Angina -kyselylomakkeet, Rose hengenahdistuspisteet, GAD 7 ja PHQ8-mittarit lähtötilanteessa, 6 viikkoa ja 12 viikkoa hoidon jälkeen.

Tutkimusryhmän suorittaman kelpoisuusseulonnan, tietoisen suostumuksen ja satunnaistamisen jälkeen osallistujat seuraavat 6 ja 12 viikon kohdalla ja tekevät muita testejä, kuten jäljempänä protokollassa kuvataan.