Estudio dirigido a la perfusión miocárdica y el alivio de los síntomas en mujeres con inhibidores de SGLT2 (STRONG) (STRONG)

Las enfermedades cardíacas son la principal causa de muerte entre mujeres y hombres. En el estudio de Evaluación del Síndrome de Isquemia de la Mujer (WISE), patrocinado por NIH-NHLBI, se encontró que más del 50% de las mujeres con angina tenían enfermedad de las arterias coronarias (EAC) mínima o nula en la angiografía coronaria invasiva. Las mujeres con dolor torácico persistente pero sin CI obstructiva tuvieron peores resultados cardíacos que las mujeres asintomáticas. Un año después de la evaluación índice, casi el 40% de las mujeres sintomáticas mostraron síntomas persistentes o que empeoraron. La angina secundaria a isquemia miocárdica puede ocurrir en pacientes con enfermedad arterial coronaria no obstructiva (ANOCA). ANOCA se asocia con un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos mayores (MACE) en comparación con una población de referencia asintomática. Como tal, los pacientes con ANOCA tienen una alta carga de síntomas y una calidad de vida reducida. La disfunción microvascular coronaria (DMC) y el vasoespasmo de las arterias epicárdicas son las dos causas más comunes de ANOCA.

Un metanálisis de la prevalencia total de diferentes fenotipos de ANOCA en ~6500 pacientes informó que la DMC sola ocurrió en el 23% de los pacientes, el espasmo coronario (epicárdico o microvascular) solo en el 19% y la DMC y el espasmo coronario juntos ocurrieron en el 23%. de pacientes. Este estudio también informó que las mujeres tenían 1,45 veces más probabilidades de tener CMD que los hombres, lo que indica que los síntomas de ANOCA se presentan de manera diferente según el sexo. El reconocimiento de las diferencias sexuales acentúa la necesidad de realizar investigaciones específicas por sexo. Desafortunadamente, las mujeres siguen estando subrepresentadas en los ensayos clínicos de enfermedades comunes como el síndrome coronario agudo (SCA), la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) y la insuficiencia cardíaca.

La CMD se define como una disfunción endotelial y/o no endotelial epicárdica y/o microvascular que limita la perfusión miocárdica, detectada con mayor frecuencia como reserva de flujo coronario (RFC) reducida. La CFR, que se calcula como la relación entre el flujo sanguíneo miocárdico hiperémico y el flujo sanguíneo absoluto en reposo, indica la capacidad del miocardio para aumentar el flujo en respuesta al estrés o la vasodilatación. Debido a que la microcirculación coronaria está más allá de la resolución de la angiografía coronaria invasiva o no invasiva, es necesario un interrogatorio directo de la función microvascular coronaria para establecer el diagnóstico de DMC.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que incluso en imágenes de perfusión miocárdica PET visualmente normales, la CFR alterada añade un valor pronóstico esencial. Además, las anomalías en la microcirculación podrían explicar la isquemia miocárdica inducible más allá de los efectos de la obstrucción coronaria epicárdica e identificar individuos con un alto riesgo de MACE. En pacientes con RFC muy baja (>1,6), las mujeres mostraron una mayor frecuencia de CAD no obstructiva, mientras que los hombres mostraron una mayor frecuencia de CAD severamente obstructiva (P = 0,002). Se observa un efecto diferencial en los resultados entre mujeres y hombres en individuos con CFR muy baja (CFR >1,6) (peligro estimado a partir de la interacción lineal de CFR y sexo en el modelo final, modelo P <0,001, interacción P=0,04). Las imágenes de perfusión de estrés por RMC de alta resolución pueden cuantificar la RCF tanto globalmente como entre el endocardio y el epicardio. Un estudio multicéntrico de 1049 pacientes con enfermedad coronaria sospechada y conocida mostró que un menor estrés miocárdico, el flujo sanguíneo miocárdico (MBF) y la CFR mediante mapeo de perfusión CMR se asociaron con muerte y MACE independientemente de otros factores de riesgo clínicos, incluso en pacientes que tenían perfusión cualitativa normal y no se conoce CAD obstructiva. Se ha demostrado que el mapeo de perfusión miocárdica por RMC automatizado en línea desarrollado recientemente es reproducible y comparable con la PET, y se puede combinar fácilmente en flujos de trabajo clínicos. Los valores de rangos de RFC normales en este estudio son comparables a estudios anteriores realizados con otras técnicas que oscilaron entre 2,7 ± 0,3 y 4,2 ± 1,0. Un estudio anterior ha demostrado un umbral de CFR de 2,19 con una especificidad excelente para detectar DMC con una sensibilidad del 95 % (IC del 95 %: 83 % al 99 %), especificidad del 72 % (IC del 95 %: 52 % al 87 %), precisión del 85% (IC del 95%: 75% a 92%), valor predictivo positivo del 82% (IC del 95%: 72% a 89%) y valor predictivo negativo del 91% (IC del 95%: 72% a 98%). %).

Los mecanismos potenciales de la CMD parecen ser heterogéneos. El nuevo vínculo entre la inflamación y las anomalías de la vasomoción coronaria se ve respaldado por los hallazgos de que la vasoconstricción coronaria en respuesta a la acetilcolina (ACh) en pacientes con enfermedad coronaria temprana fue mayor en los segmentos de la arteria coronaria con infiltración de macrófagos y proliferación de vasa vasorum de manera aditiva que sin ellos. lo que indica un papel importante de la inflamación y la proliferación de vasa vasorum en la patogénesis de la CAD. Además, se observaron asociaciones significativas entre la DMC independiente del endotelio, muchos biomarcadores inflamatorios y disfunción diastólica cardíaca en mujeres con angina pero sin estenosis de la arteria coronaria limitante del flujo, lo que respalda aún más el papel de la inflamación sistémica tanto en la DMC como en la HFpEF, además de proporcionar información. en los mecanismos potenciales subyacentes a la fisiopatología de la HFpEF.

Aunque pequeños ensayos han sugerido beneficios de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la aspirina y las estatinas, faltan ensayos de resultados clínicos adecuadamente diseñados para informar estrategias terapéuticas basadas en evidencia basadas en mecanismos. Se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2i), una nueva clase de fármaco aprobado para el tratamiento de la diabetes, tienen un impacto significativo en los eventos cardiovasculares. Ensayos clínicos recientes han demostrado que SGLT2i reduce MACE y previene las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC). Muchos de estos hallazgos fueron inesperados y han estimulado importantes investigaciones mecanicistas para mejorar la comprensión de esta clase de fármaco. Nuevas recomendaciones sugieren el uso de iSGLT2 en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca crónica para reducir la hospitalización y la mortalidad cardiovascular, independientemente de la diabetes tipo 2. Sin embargo, los mecanismos subyacentes exactos que subyacen a estos efectos siguen siendo en gran medida desconocidos.

En modelos preclínicos de infarto de miocardio, dapagliflozina ha demostrado atenuación de la fibrosis cardíaca y mejora de la función y remodelación cardíaca. Además, se ha demostrado que la empagliflozina mejora la función microvascular coronaria y aumenta el gasto cardíaco en ratones, como lo demuestra el aumento del flujo sanguíneo coronario y el cambio fraccional del área ventricular, como lo demuestran las imágenes de ultrasonido. Los datos preclínicos han propuesto una variedad de mecanismos mediante los cuales los SGLT2 pueden atenuar potencialmente la disfunción microvascular y endotelial, incluida la producción de óxido nítrico, el estrés oxidativo, la inflamación, la función mitocondrial, la viabilidad celular y los factores paracrinos vasoactivos adversos del tejido adiposo, entre otros. Los estudios in vivo han documentado que los inhibidores de SGLT2 atenúan la disfunción endotelial al suprimir la inflamación. Steven y cols. informaron una reducción en la expresión de moléculas inflamatorias como el interferón-γ, la ciclooxigenasa-2 y la NO sintasa inducible después de la inhibición de SGLT2. De manera similar, también se informa que dapagliflozina reduce varios marcadores inflamatorios circulantes. Además, los estudios in vitro han informado de la supresión del TNF α. Estudios anteriores demostraron que la inhibición de SGLT2 reducía los niveles circulantes de quimiocina 2 con motivo CC (CCL2), IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF) α en ratones con deficiencia de ApoE. Sin embargo, no se ha evaluado en humanos el impacto de la inhibición de SGLT2 sobre los marcadores sistémicos de inflamación.

IMPORTANCIA E IMPACTO La cardiopatía isquémica (CI) de las mujeres difiere de la de los hombres, y las mujeres tienen un fenotipo único de lesiones menos calcificadas y más enfermedad no obstructiva. Un número significativo de pacientes con síntomas no tienen estenosis obstructiva de la arteria coronaria. Esta condición se denomina ANOCA. Los pacientes con ANOCA tienen una alta carga de síntomas y una calidad de vida reducida. Los pacientes con ANOCA informan que faltan frecuentemente al trabajo y tienen limitaciones laborales, lo que sugiere un impacto económico sustancial, según lo informado por el grupo de la UVA. Un mecanismo propuesto que contribuye a ANOCA es el CMD. Cada vez se reconoce más que la CMD es más frecuente en las mujeres. No existen ensayos de resultados controlados y aleatorios que prueben estrategias de tratamiento adaptadas a diferentes vías que no se hayan realizado; por lo tanto, los estudios propuestos son consistentes con una necesidad urgente insatisfecha de nuevas terapias novedosas dirigidas a la microcirculación, específicamente en mujeres con cardiopatía isquémica sospechada o confirmada, especialmente cuando son jóvenes, que tienen menos aterosclerosis que los hombres y menos prevalencia de EAC obstructiva. La medición cuantitativa del flujo sanguíneo del miocardio con RMC de estrés es una experiencia particular del Centro de Imágenes Cardiovasculares de la Universidad de Virginia (UVA) y de nuestro grupo de investigación.

Los SGLT2i son una clase de medicamentos aprobados para tratar la diabetes. Sin embargo, se ha demostrado que benefician significativamente los eventos cardiovasculares. Muchos de estos hallazgos fueron inesperados y han estimulado importantes investigaciones mecanicistas para mejorar la comprensión de esta clase. Sin embargo, estudios recientes muestran que es poco probable que los posibles mecanismos de beneficio cardiovascular estén relacionados con un mejor control glucémico. Estos beneficios incluyeron una reducción de la inflamación sistémica. Por tanto, en esta propuesta, se estudiará el impacto de SGLT2i en la inflamación sistémica y cómo mejora la función microvascular coronaria observada en modelos animales.

INNOVACIÓN Este estudio se centrará en una población de estudio novedosa y una terapia novedosa. Las mujeres bajo investigación por isquemia miocárdica tienen más probabilidades de tener EAC no obstructiva, y aquí la DMC es relevante. Dirigirse a mujeres sintomáticas con isquemia y EAC no obstructiva es claramente una necesidad urgente. Este grupo de pacientes con un problema incapacitante también incurre en costos de atención médica similares a los de muchos con EAC obstructiva. Históricamente, la CMD ha sido poco reconocida y poco tratada. En consecuencia, en los últimos años, la CMD ha generado un interés sustancial en la comunidad de investigación clínica y de ciencias básicas.

Método de diagnóstico innovador. Tradicionalmente, el diagnóstico no invasivo de la CMD ha estado dominado por las imágenes PET. Se está desarrollando una RMC cuantitativa de alta resolución para cuantificar el flujo sanguíneo coronario del miocardio y la resistencia miocárdica para diagnosticar la CMD y agregar un componente adicional novedoso a nuestro proyecto y nos permitirá explorar una posible indicación clínica para monitorear posibles terapias para la CMD.

Opción de tratamiento innovadora. En la actualidad, la estrategia de tratamiento para pacientes con ANOCA y CMD sigue sin estar clara debido a la ausencia de ensayos aleatorios que comparen terapias para reducir los eventos cardíacos adversos, y los datos disponibles se limitan a estudios de cohortes. No existen opciones terapéuticas específicamente para tratar la CMD. Nuestro estudio probará si la terapia con SGLT2i mejora el flujo sanguíneo coronario y la calidad de vida en mujeres con ANOCA. Los resultados también contribuirán a comprender el efecto mecanicista de esta nueva clase de fármacos en las enfermedades microvasculares y otras enfermedades importantes, como la resistencia a la insulina.

ESTUDIOS PRELIMINARES Valor de la RMC de estrés de alta resolución en la evaluación de la CI. El equipo del estudio ha demostrado que las imágenes de perfusión miocárdica de alta resolución con cobertura de todo el corazón tienen un buen rendimiento diagnóstico con una sensibilidad del 84 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,60-0,96). especificidad del 81,8 % [IC del 95 %, 0,59-0,94], y precisión del 82% [0,67-0,92] en la identificación de CAD obstructiva). Estos datos se presentaron en la 25ª Sesión Científica Anual de la Sociedad de Resonancia Magnética Cardiovascular en 2022. Imágenes de perfusión por RMC en sujetos con factores de riesgo de DMC con EAC no obstructiva. El equipo del estudio ha demostrado previamente que el flujo sanguíneo miocárdico medido mediante imágenes de perfusión por RMC totalmente cuantitativa se reduce en sujetos con factores de riesgo de CMD con EAC no obstructiva en comparación con controles sanos. En pacientes con factores de riesgo de CMD, tanto la CFR (2,21 [1,95,2,69] vs. 2,93 [2,763,19], p < 0,001) y la perfusión miocárdica de estrés (2,65 ± 0,62 ml/min/g, vs. 3,17 ± 0,49 ml/min/g p < 0,002) se redujeron en comparación con los controles.

El sitio está llevando a cabo un estudio de viabilidad en el que se reclutan posibles pacientes con ANOCA (NCT05762952). Los datos preliminares demuestran una tendencia hacia la mejora de la RFC después del tratamiento, la reducción del tejido adiposo epicárdico y la disminución de los marcadores inflamatorios. Además, se ha establecido un protocolo de generación de macrófagos a partir de PBMC desde la visita inicial de los tres primeros pacientes. Morfológicamente, existen claras diferencias de tamaño entre los macrófagos estimulados y no estimulados por MCSF. Asimismo, el sitio ha realizado inmunoensayos ligados a enzimas (ELISA) sobre TNF- e IL-1β secretados por estos macrófagos después de una estimulación adicional con LPS y ATP y demostró que los macrófagos estimulados secretan cantidades mucho mayores de TNF-α e IL-1β (Figura 3B-C)

DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO Este estudio unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo está diseñado para evaluar la reserva de flujo coronario y la calidad de vida después de la terapia con SGLT2i en comparación con placebo en mujeres sintomáticas con CAD no obstructiva (ANOCA) y CMD. Las mujeres reclutadas (n = 150 en total) estarán clínicamente estables, con angina o síntomas equivalentes, sin evidencia de EAC epicárdica obstructiva (estenosis > 50 %) mediante cateterismo invasivo o angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA) o FFR/CT-FFR > 0,8 en los dos años anteriores, y diagnóstico de CMD definido por CFR <2 por CMR. Cumplirán con los criterios de inclusión y exclusión apropiados detallados en la Tabla 1. La población del estudio incluirá pacientes con y sin diabetes tipo 2, ya que los beneficios de los iSGLT2 parecen ser independientes del efecto glucémico. Figura 4. Diseño general del estudio. Los participantes del estudio recibirán atención estándar de base: 75 recibirán SGLT2i y 75 recibirán tratamiento con placebo durante 12 semanas. Los participantes se someterán a dos estudios de RMC de estrés, incluido el valor inicial, 12 semanas después del tratamiento y tres extracciones de sangre al inicio, a las seis y 12 semanas después del tratamiento con SGLT2i. Los 150 participantes se someterán a cuestionarios para medir la calidad de vida utilizando los siguientes cuestionarios: Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres, EQ-5D-3L, Inventario de estado de actividad de Duke, Escala de medicina Morisky modificada, Cuestionarios de angina de Seattle, Puntuación de disnea de Rose, GAD 7 y métricas PHQ8 al inicio, 6 semanas y 12 semanas después del tratamiento.

Después de la evaluación de elegibilidad, el consentimiento informado y los procedimientos de aleatorización por parte del equipo del estudio, los participantes realizarán un seguimiento a las 6 y 12 semanas y se realizarán otras pruebas como se describe más adelante en el protocolo.